怡罗泽_培美曲塞临床应用_PPT

无毒性 (3/4度) 生存期(Toxicity-free survival): 从随机化到出现首次出现3/4度毒副反应或 死亡的时间
J-L Pujol et al, J Thorac Oncol: 2(5): 397-401, 2007 ESMO2004, Poster #705
JMEI
风险受益分析
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6
JMDB
无进展生存时间
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6
顺铂/培美曲塞 (CP)与顺铂/吉西他滨(CG)治疗进 展期NSCLC病人的III期随机对照试验
JMDB
• • • • •
III期非劣效试验. 主要终点：总生存期(95% CI for HR< 1.176). 特定的组织学亚组分析. 次要终点：PFS和RR. 报道了毒性分析的比较.
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6
培美曲塞用于晚期NSCLC治疗的 临床试验
JMEI
JMEI –培美曲塞 vs 多烯紫杉醇二线 治疗NSCLC的III期临床研究
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI –培美曲塞 vs 多烯紫杉醇二线治疗 NSCLC的III期临床研究
分层:
ECOG PS 0/1 vs. 2 III vs IV期 既往化疗次数(1 or 2) 对既往化疗的最佳缓解 距末次化疗的时间 (< or > 3 月) 既往进行过含铂化疗 既往进行过含紫杉烷类的化 疗 高半胱氨酸水平 (< or > 12 µ m) 研究中心
JMEI
Pemetrexed (n=283)
脱发 (各级)
6.4
37.7
<0.001
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI
支持治疗
Pemetrexed N=265
Docetaxel N=276
P值
GCSF/GMCSF
促红细胞生成素 RBC输血
2.6%
6.8% 16.6%
19.2%
10.1% 11.6%
大细胞 其它NSCLC IV 期 IIIB (全部) IIIB (湿性)
436 (50.6%) 244 (28.3%)
76 (8.8%) 106 (12.2%) 657 (76.2%) 205 (23.8%) 67 (7.8%)
411 (47.6%) 229 (26.5%)
77 (8.9%) 146 (16.9%) 653 (75.7%) 210 (24.3%) 51 (6.0%)
怡罗泽的禁忌症
禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严 重过敏史的患者。
怡罗泽推荐剂量和用法 --- 21天方案
怡罗泽 （第一天） 顺铂 （第一天） 叶酸 500mg/m2, 10分钟以上静脉滴注，21天为一周期，通 常4－6周期 30分钟后，75mg/m2，按其标准滴注 350 – 1000 ug/次（最常用剂量是400ug） 首次怡罗泽给药前7天开始口服（至少服用5次日用剂 量），服用整个治疗周期，每日一次，至末次怡罗泽给 药后21天停服用 1000ug/次，首次怡罗泽给药前7天内肌肉注射一次， 以后每3个周期（9个星期）肌注一次，可与怡罗泽用 药在同一天进行 4mg/次或相近剂量，每日2次，怡罗泽用药前日、当日 和次日，连续三天，以防皮疹
HR(95% CI)
1-yr OS % PFS（月） HR(95% CI) TTP （月） RR(CR+PR)%
HR=0.99 (95% CI: 0.82-1.20)
HR=0.97 (95% CI: 0.82-1.16)
培美曲塞组和多烯紫杉醇组的疗效相似
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI
培美曲塞与多烯紫杉醇治疗曾化疗过的晚期 NSCLC 的风险受益(Risk-benefit )比较: 一项无毒性生存分析
J-L Pujol et al, J Thorac Oncol: 2(5): 397-401, 2007 ESMO2004, Poster #705
JMEI
无毒性生存期的概念
NSCLC – 二线治疗 培美曲塞vs.多烯紫杉醇 – 结论 • 培美曲塞和多烯紫杉醇疗效相似
– 缓解率 – 无进展生存 (PFS) – 总生存
JMEI
• 培美曲塞有更好的治疗指数，血液学毒 性更低 • 无毒性生存分析证实培美曲塞能够提高 风险-受益
JMDB
顺铂/培美曲塞 (CP)与顺铂/吉西他滨(CG) 治疗晚期NSCLC病人的III期随机对照试验
• 配制
– 将500毫克怡罗泽用20毫升0.9％的氯化钠注射液 （无防腐剂）溶解成25毫克/毫升清亮溶液; – 用氯化钠溶液将培美曲塞溶解液进一步稀释到100 毫升，静脉滴注超过10分钟；
• 贮存
– 本品室温保存. – 配好的溶液置于冰箱冷藏（2－8度）或室温保存 (15-30度)，无需避光，24小时保持稳定。
脑转移
17 (2.0%)
17 (2.0%)
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6
JMDB
结果：缓解率
Cis/Pem (N=762) CR PR SD PD ORR (95%CI) 缓解时间 （月） 2 (0.3%) 231 (30.3%) 314 (41.2%) 174(22.8%) 233 (30.6%) (27.3, 33.9%) 4.50 (4.27, 5.32) Cis/Gem (N=755) 3 (0.4%) 210 (27.8%) 346 (45.8%) 155 (20.5%) 213 (28.2) (25.0, 31.4) 5.09 (4.57, 5.52) P值 0.647 0.284 0.070 0.276 0.312 0.198
内容
• 怡罗泽简介
– 作用机理 – 适应症和禁忌症 – 使用方法
• 培美曲塞用于晚期NSCLC治疗的临床试 验
– JMEI——NSCLC的二线治疗 – JMDB——NSCLC的一线治疗 – JMEN——NSCLC的维持治疗
产品简介
怡罗泽的化学结构式
O O H
+ O Na
NH O N N H O + O Na N H
JMDB
患者资料
Cis/Pem (N=862) 中位年龄 年龄<65岁 61.1 (28.8-83.2) 541 (62.8%) Cis/Gem (N=863) 61.0 (26.4-79.4) 577 (66.9%)
男性
PS 1 从不吸烟 白种人
605 (70.2%)
556 (64.5%) 128 (14.8%) 669 (77.6%)
605 (70.1%)
554 (64.2%) 122 (14.1%) 680 (78.8%)
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6
JMDB
患者资料
Cis/Pem (N=862) Cis/Gem (N=863)
腺癌 鳞癌
· 3 H2O
H2N
主要成份为培美曲塞二钠 化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐三水合物
4
怡罗泽专利
新晶型
培美曲塞的作用机制
培美曲塞独特的多靶点作用机制 同时高效抑制三个叶酸依赖性酶
Shin C, et al. Cancer Res. 1997; 57: 1116-1123.
Docetaxel (N=276)
HR 0.60 95% CI (0.50-0.72) P<0.0001 Pemetrexed (N=265)
中位TFS 0.4月
1年无毒生存率: 6.1%
中位TFS 1.2月
1年无毒生存率: 12.2%
J-L Pujol et al, J Thorac Oncol: 2(5): 397-401, 2007 ESMO2004, Poster #705
Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, Simms L, Sugarman K, Obasaju C & Blatter J
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6
500 mg/m2 iv q3wks
随 机 分 组
(叶酸 350-1000 µg daily + 维生素B12 1000 µg q 9wks; + 地塞米松 4 mg bid d-1, d0, d+1)
Docetaxel (n=288)
75 mg/m2 iv q3wks
(地塞米松 8 mg bid d-1, d0, d+1)
维生素B12
地塞米松
怡罗泽使用注意事项
• • • • • 中性粒细胞≥1500/mm3 血小板≥100,000/ mm3 肌酐清除率≥45ml/min 胆红素<1.5倍正常上限 无肝转移的患者，转氨酶<3.0倍正常上 限
怡罗泽的制剂特点及规格
• 有效期：24个月 • 规格：500mg/瓶/盒
怡罗泽的配制，贮存方式
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI
缓解率
50 40 30 20 10 9.1 0 CR & PR
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
Pemetrexed (n=283) Docetaxel (n=288)
<0.001
0.169 0.108
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI
安全性结论
接受 Pemetrexed 治疗的病人安全性更高
– 较少发生 ¾ 级中性粒细胞减少 – 较少发生伴发热的中性粒细胞减少 – 较少出现脱发
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
45.8 46.4
8.8 SD
JMEI
无疾病进展时间(PFS)
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI
总生存期(OS)
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
JMEI
疗效总结
Pemetrexed (N=283) MST（月） 8.3 29.7 2.9 3.4 9.1 Docetaxel (N=288) 7.9 29.7 2.9 3.5 8.8
培美曲塞的作用机制
培美曲塞的三靶点协同作用
X
X
X
怡罗泽的适应症
• 联合顺铂适用于不能切除或不适于根治 性手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM） • 单药治疗用于局部晚期或转移性非小细 胞肺癌二线治疗（NSCLC）
– 预计将于2009年底获得SFDA的批准
NCCN指南已将培美曲塞列入二线标准治疗
• 在一线治疗期间或之后疾病进展的患者， 单药多烯紫杉醇，培美曲塞或酪氨酸激 酶抑制剂厄洛替尼可作为二线药物 • 资料显示培美曲塞疗效与多烯紫杉醇类 似，且毒性反应轻
JMEI
毒性反应
有显著差异的3/4级CTC毒性反应 Pemetrexed (%) N = 265 1.9 5.3 0 1.9 Docetaxel (%) N = 276 12.7 40.2 3.3 0.0
P值 <0.001 <0.001 0.004 0.028
发热性中性粒细胞减少 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少并感染 ALT
JMDB
Hale Waihona Puke Baidu
研究设计
随机因素
•分期 •PS •性别 •组织分型
随 机 分
顺铂75mg/m2 d1
培美曲塞 500mg/m2 d1
每3周重复直至6周期
顺铂75mg/m2 d1
•脑转移
组
吉西他滨1250mg/m2 d1 & 8
两组都给予补充Vitamin B12，叶酸和地塞米松
Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6