卒中领域研究新进展

❝卒中疾病负担：难堪重负❝2008年，脑血管病跃升为国人死因的首位；❝全球卒中发病率的国家间差异在过去40年中日益加大，在高收入国家降低42%的同时，中低收入国家上升100%。

2000-2008年，后者卒中发生数首次超过前者的20%，此外，中低收入国家出血性卒中的比例远高于高收入国家，这种由经济差异导致的发病类型差别也值得深思。

由于目前远东地区（包括中国、蒙古和俄罗斯在内）和非洲是全球两大卒中死亡高发地区，提示经济不发达和治疗不规范可部分解释卒中死亡率的升高。

传统3h溶栓治疗时间窗缘于对6项研究（NINDS等）的荟萃分析，具有一级循证医学证据。

自2008年欧洲急性卒中协作组研究（ECASSⅢ）发表后，各国指南相继把静脉溶栓治疗时间窗由3h变成4.5h，但其依据并非循证医学一级证据。

2010年，对8项静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓试验进行的汇总分析发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志，为4.5h内溶栓治疗提供了循证医学一级证据。

该分析包括患者3670例，安慰剂组1820例，使用rtPA者1850例。

结果显示，兰金（Rankin）评分、治疗死亡率、联合终点和颅内出血并发症，均以270分钟（即4.5h）为截断值，提示基于临床和CT选择的缺血性卒中患者在发病4.5h内可从rtPA治疗中获益，为使益处最大化，应尽力缩短延误启动治疗时间。

该分析还首次证实，超过4.5h，溶栓治疗的危害大于获益。

除外药物溶栓，机械开通血管也是近年来的研究热点，其中以负压吸引为原理的装置Penumbra是FDA批准不久的脑动脉机械开通方式（图）。

对Penumbra系统的再评价证实其能安全有效地开通大血管闭塞性、发病8小时内的卒中。

图缺血再灌注治疗的Penumbra系统2009年，法、美等国推出了一个全新的病因分型方式――ASCO，即动脉粥样硬化（A）、小血管病（S）、心源性（C）和其他原因（O），每一个病因诊断级别分为确诊、无法确定和不是病因三个层次。

这一病因诊断分型极大提高了临床可操作性，尤其在多个病因无法确定的情况下，更能体现出该分型的优势。

❝利用各种蛇毒制剂进行降纤治疗是国内对缺血性脑血管病的常用疗法，但该疗法依然缺乏正规的疗效评价，尚未获得循证医学证据的支持。

2009年发表了安克洛酶（Ancrod）卒中试验（ASP），纳入标准包括年龄大于18岁、有急性缺血性卒中的症状和体征、症状出现6小时内、治疗前美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）5分、卒中前改良兰金评分（mRS）0~1分的缺血性卒中患者。

结果显示，患者在发病6小时内经ancrod治疗，能减少纤维蛋白原，但不改善临床预后，并且增加出血风险。

❝ASP结果让我们再次反思了国内诸多未经证实、花费高的错误做法，它们消耗了有限的资源，实在找不到热爱它们的理由。

当血管内栓子（无论来自心脏或动脉壁）向远端移动时，最终仅有两种归宿，即导致血管闭塞或破碎消失。

破碎后如何消失？过去认为是栓子被冲刷掉，但栓子不可能再变成单个细胞，无法通过毛细血管，该机制不能解释更微观的问题。

《自然》（Nature）杂志发表的研究表明，未溶解微栓子经血管壁被推入周围组织。

给实验动物注射荧光标记微栓子后，用双光子显微镜在活体经颅成像，2~7天内可在血管外发现栓子。

栓子外渗导致血流重建，血管再通。

栓子被清除时，先有内皮重构，后出现栓子外渗（图）。

颈动脉狭窄的非药物治疗始终存有争议，传统治疗方式为颈动脉内膜剥脱术（CEA），之后出现颈动脉支架术（CAS），基于现有循证医学证据，指南一直推荐CEA为颈动脉狭窄标准治疗，CAS未获得一级推荐。

2010年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表了头对头的CREST研究结果，首次采用非外科高危人群为研究对象，意义重大。

该研究采用前瞻、多中心、随机对照、盲法判定，即为开放的盲法试验，其中CAS 组1262例，CEA组1240例，主要终点为卒中、心梗、围手术期死亡加同侧卒中的联合终点，结果显示两组主要终点无显著差异、净预后相同，尽管各自风险不同，CAS组心梗发生率较低，CEA组卒中风险较低；年轻患者（＜70岁）CAS获益更大，年长患者（≥70岁）CEA 获益更大。

全球最成功的卒中医疗质量改进项目无疑是“跟着指南走”（GWTG），其由美国心脏学会/美国卒中学会发起，2003年启动，覆盖美国每个州，参与医院超过1392家。

其为基于现状、自愿参加、观察性登记的持续绩效改进项目，面向卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）住院患者，按照循证医学、基于网络、经HIPAA（美国医疗保险便利和责任法案）认可、提供患者管理工具。

由经培训工作人员（非医生）提取患者病历摘要（人口学信息、病史、首次CT发现、在院治疗和事件、出院治疗、治疗禁忌证、会诊、在院死亡、出院目的地等），观察关键绩效指标变化。

GWTG历时5年，纳入百万余病例，《循环：心血管质量和转归》杂志发表了这百万病例的总结，对其5年来临床医疗关键绩效指标的变化进行了分析，绩效指标包括静脉血栓栓塞（VTE）预防、出院时抗栓治疗、心房颤动（房颤）抗凝、rtPA治疗、入院2天内抗栓治疗、出院时降胆固醇治疗及出院时他汀治疗、吞咽困难筛查、卒中教育、戒烟建议、康复评价。

结果显示，5年来每项关键绩效指标都有不同程度的增长，美国卒中在院死亡率大幅下降，这是任何单一治疗所不能达到的。

10个可控危险因素造就了90%的卒中风险。

排名前十的危险因素是：高血压、当前吸烟、腹部肥胖（腰臀比）、饮食风险、身体活动少、2型糖尿病、饮酒（每月超过30标准杯或酗酒）、心脏病、脂蛋白B与脂蛋白A1比值（ApoB/ApoA1）高、心理应激或抑郁。

降压、戒烟、促进身体活动、健康饮食确实可以降低卒中负担。

另外，体质指数较大并非直接增加卒中风险，关键是脂肪分布，即腰臀比。

❝运动预防卒中已被列入各国指南，尤其是一级预防指南，2010年公布的女性健康研究（WHS）中有关运动预防卒中的分析却令人耳目一新。

❝该研究提示，闲暇时间进行身体活动与女性卒中风险降低相关，尤其是散步与全部卒中、缺血性卒中、出血性卒中风险降低相关。

早期血肿扩大是脑出血重要特征，发生率约为1/3，是死亡和致残重要决定因素，亦是重要治疗靶点。

血压升高是血肿扩大的决定因素，通过降压抑制血肿扩大是治疗脑出血的重要思想，2010年度两项相关临床试验结果公布。

❝第一项临床试验被称为ATACH试验，是一项传统I期临床试验，是剂量递增多中心前瞻性研究。

该试验所选择的研究对象是脑出血发病6小时内就诊于急诊室、收缩压>170mmHg的患者，在治疗上选择静脉点滴尼卡地平。

❝神经恶化、严重不良反应及3个月死亡均低于预期。

该试验为脑出血降压治疗大型临床试验（ATACHⅡ试验）奠定了基础。

第二项临床试验为脑出血急性期降压治疗试验（INTRACT）由澳大利亚乔治中心设计，包括了部分中国病例。

结果显示，早期强化降压可抑制脑出血后72小时血肿扩大，但对周围水肿无抑制作用。

收缩压在130~140mmHg之间，为脑出血血肿扩大提供了最大保护。

上述结果为脑出血降压治疗能否改善患者预后的大型临床试验奠定了基础。

❝心源性卒中是缺血性卒中的重要类型，理论上应占所有缺血性卒中的20%，但由于临床医师对此认知不足和心脏检查不彻底，临床诊断率很低。

❝房颤导致的心源性卒中患者应口服华法林抗凝，由于各种原因无法服用华法林者，可按指南推荐服用以阿司匹林（ASA）为主的抗血小板药物。

当前，双重抗血小板治疗是否优于阿司匹林逐渐成为焦点话题，值得一提的是，氯吡格雷联合ASA的益处显现较早，且随试验时间延长能得以维持（患者平均随访3.6年）。

2009年发表的入选1.8万例患者，对比华法林和新型口服抗凝剂达比加群的RELY研究，奠定了预防心源性卒中的新里程碑。

研究发现，达比加群较华法林能进一步提高卒中预防效果24%，且减少出血性卒中74%，预示着华法林主导的时代即将结束，一个抗凝新王国即将诞生。

❝RE-LY[16]❝第III期RE-LY是历来最大规模针对心房颤动的研究，共有18,113 名来自44个国家的病人，有超过900个医学研究中心参与此项研究，当中有2,456名患者来自亚洲。

❝研究背景是基于虽则“华法林”(Warfarin)用于心房颤动的病人能有效减低中风风险，但因“华法林”使用困难，一百个适合服用此药的病人，只有一半获得冶疗，而当中只有少于一半的病人可以将凝血指数(INR)控制于理想水平，故现时的治疗是需要有效、安全及方便，并且没有“华法林”的缺点的口服抗凝血剂。

❝RE-LY的研究首要目标是比较“达比加群”与“华法林”在预防心房颤动引致中风及血栓塞的功效及安全性。

❝研究设计是将18,113名患有心房颤动的病人随机分为三组：(1)剂量经调节的“华法林”；(2) 每天两次110毫克“达比加群”；(3) 每天两次150毫克“达比加群”。

华法林组采用开放性标签形式，但不良反应则经由医学评审人员（他们对病人的治疗内容并不知情）作出判定。

平均治疗年期为2年。

❝在主要研究终点（包括中风及全身性栓塞）方面，每日2次“达比加群”150毫克或110毫克均有卓越的功效；当中，“达比加群”150毫克能明显地减低中风风险及血栓塞达34%，但不会增加严重性出血的机会；而“达比加群”150毫克(每日2次)可减少心血管疾病引致的死亡率达15%；另外，“达比加群”110毫克(每日2次)所引致的中风及血栓塞病发率与“华法林”治疗的相若，但能减少出血机会达20%。

；在出血性中风的机会，“达比加群”150毫克及110毫克均能减低分别为74%及69%。

❝RE-LY的结果显示口服凝血酶抑制剂“达比加群”的治疗效果比“华法林”好，研究结果巳在2009年9月的新英伦医学杂志中发布。