当代有机药物合成关环和开环

含氧杂环
H+ R O O R1
R
.. .O. H R1
O H+
-H+
OH
R O R1
-H2O
R O R1
TsOH 1.
OO
O
(80%)
P4S10
3.
8
S
(50%)
含氧杂环
HH NN
OO
SOCl2
NN O
(78%)
OO
HCl H2N OH
OO
(i) 2 KNH2 [参考反应(5.3)] (ii) PhCOOCH3 (克莱森酰化；第5.2.2节)
分子内 Dieckmann 环合法
• 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2) 作用下与溴乙酸烯丙 酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和 (放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和 乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经 二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸 酯产物11, 收率80% 。
甲磺酸多拉司琼中间体的合成
1.4 导致芳香和杂芳香环的环化
• 1.4.1 碳环 2
O +O
O
O O
AlCl3
O
O HOOC
+
O COOH
O
O
O
O
(95%)
P, HI
H2SO4 100℃
O HO
O
COOH O
(60%)
产率未注明
(i) Cu (ii) 四氯苯醌
(高产率)
Example
(i) NBS(第2.2节) HOOC
NO H O
O N
+ O
迈克尔-鲁宾逊加成(Michael-Robinson addition)
Thermal michael reaction
鲁宾逊环化 (Robinson annulation)
O
+
O
O
NaOC2H5
O
OO
O O
OO
迪克曼酰基化 第7.1.1节
O
O OO
(95%)
Robinson-Schoepf 反应
• 3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基, 其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合 成托氟沙星和其它喹诺酮。
３-苄胺基丙酸乙酯
Ｎ-烷基化
Dieckmann环合
Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺
• 化合物1是合成阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间 体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、 Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与 苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢 化钠或雷尼镍还原氨化) 得到。
Review of Chapter 6
Summary-1
• 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离 子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷 的卤素物种或卤素自由基反应。
Summary-2
• C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应 而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如 H2O)。
Summary-3
• C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的 亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧 化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂， 可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试 剂和亲核硒试剂的反应来形成。
Summary-4
• C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离 子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝 化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或RN=O) ]在亲核碳原子上的反应。
公司（美国，2006）
含氮杂环：取代吡啶类
O
CHO
O
9.
+
NH2
O
(C2H5)3N CH3CO2NH4
O
O
H2N
O
10.
O
O
CN
O H2N
哌啶
O O
N
CN O H2N O
(50%)
H
CN
H
NO
CN NO H
(66%)
含氮杂环：取代吡啶类
含氮杂环：取代吡唑类
• 乙酰丙酮端基甲基可替换为各种取代基，以合成 3,5-二取代吡唑衍生物(Celecoxib) ；乙酰丙酮的 羰基替换成酯基还可合成吡唑酮衍生物 (Edaravone) 。
并非总是)包括碳-杂原子键的形成； • ii) 如果杂环系统含有二个相邻的杂原子，在闭环
步骤中则很少涉及杂原子-杂原子键的形成[当亲电 基团是-NO或-NO2，氮烯或重氮化基团时例外]。 • iii) 如果目标分子是双环结构的，即具有与苯环稠 合的杂环，起始原料则几乎总是预先形成的苯的 衍生物。
A. 单环化合物
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
• 非肽类选择性 V2 受体拮抗剂：托伐普坦 (Tolvaptan) 的 关键中间体（2009，FDA）
• 治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足
综合征所致高容性或等容性低钠血症。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
无疑这也是最大一类。在这些过程中，n个原子组成的链 环化成为n-员环。 • 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两个不同的分子 之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应， 如D-A反应 (Diels-Alder) 。 • 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子内的反应而与 那些环加成反应在机理方面具有相互联系。
O (i) SOCl2
(ii) KCN (iii) HCl, H2O
(ii) AlCl3 COOH
O (三个阶段总收率为55%)
(85%)
OH
OH (总收率43%)
Example
1.4.2 Heterocyclic rings 杂环
• 反应特点： • i) 在单环化合物的合成中，闭环步骤常常(尽管
Src激酶活性，抑制慢性粒细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 和费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞白血病。
Alternative intermediate of Dasatinib
• 酪氨酸蛋白激酶抑制剂：达沙替尼(Dasatinib) • 商品名称：扑瑞赛® (Sprycel®)，百时美施贵宝
N OH O
O
OO (53%)
H2SO4
N O
O O (60%) (总收率 32%)
Example：氢溴酸达非那新的合成
• 选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂：氢溴酸达非那新 (Darifenacin hydrobromide)中间体2,3dihydrobenzofuran 的合成。
• 瑞士诺华公司(2005德国首次上市).
2013,12,01
Topics
• 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 • 7.2 环加成反应 • 7.3 电环化闭环 • 7.4 开环 • 7.5 实例
1 通过亲电试剂和亲核试剂相 互作用的分子内环化
• 1.1 引言
• 成环反应 分为以下三类： • 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应，
O
O
NaOC2H5
O O
N
O
O N
(62%)
Example: 洛索洛芬钠 (Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成
O
COOEt
NaOEt
COOEt
COOEt Dickmann 缩合
Side product analysis: Claisen condensation.
Example: 3-氨基吡咯烷的合成
• 治疗小便失禁，尿急，尿频等膀胱活动过度症。
Br
Mg, THF
O
Cl
O
2,3-dihydrobenzofuran
Example：
• 选择性褪黑激素受体激动剂：雷美替胺(Ramelteon) 中间体的合成。 • 日本武田制药株式会社(2005美国首次上市)。 • 治疗失眠症。
O
O
O
PPA O
5-methylbenzofuran
Summary-5
• C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳 物种，在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分
– 如与有机金属试剂反应时 。
Chapter 6 Ring closure and opening
Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University
Example：Rofecoxib
• NSAID：罗非昔布：Ⅱ型环氧化酶(COX-2)抑制 剂，用于缓解骨关节炎症状。
含硫杂环
含硫、氮的杂环
NH2
8.
Cl +
S
O
NH2
O NH2
S NH
N H
H S NH
N S NH2
(74%)
Hantzsch thiazole synthesis
• HTS using the condensation of α-haloketones with thioureas or thioamides was established a century ago. It is well-known that during Hantzsch thiazole synthesis an intermediate and/or a cyclic hydroxy isomer is formed
甲基乙烯基酮
氧化四甲基铵为PTC
Robinson-Schoepf 反应
Robinson-Schoepf 反应
• 2 也可经间氯过氧苯甲酸氧化得6- 氧杂二环 [ 3.1.0] 己烷-3- 羧酸甲酯(3)，3 经高碘酸氧化后 再通过Robinson-Schoepf 反应得4。
• 由3到4还需要1,3-丙酮二羧酸作反应原料。
构成环系的一部分。 • (iii) 亲电性的碳是四面体的，还是三角形的，
或者是对角形的。
1.3 在闭环过程中的迈克加成
O +
O NaNH2
O O
O (43%)
鲁宾逊环化 (Robinson annulation)
1.3 在闭环过程中的迈克加成
OO +
O O
(50%)
O “热力学迈克尔”
N [参考 反应(5.33)]
Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核
• 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活 性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。
构建方法
分子内卡宾插入环合法
Dieckmann反应法
步骤短 , 收率高 , 适于制备
分子内卡宾插入反应环合法
• 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反 应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺 作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。
缩合反应
O KOH
O
O KOH
O
O (83%)
O
(85%)
芳香族亲电取代反应
OH H3PO4
H2C
O Cl
AlCl3
O (90%)
1.2 分子内闭环条件：巴德文规则
• Baldwin’s rules for ring closure
• 巴德文对闭环反应根据三个标准分类： • (i) 形成环的大小， • (ii) 原子或基团是处在所形成的环之外还是
• 开环反应 在合成上较少使用，在某些特殊情况很有价值。
烷基化反应
H OTs +
H OTs
OO
O
O
2 NaOC2H5
H O
H
O
Байду номын сангаасOO
(75%)
酰基化反应
O O
O O
3
NaOC2H5
O O
O 4
(81%)
与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)
O
O
N
Cevimeline
Azasetron
Sequifenadine Mequitazine
• 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他 嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。
Synthesis of 3-quinuclidone
• 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙 酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基 哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应得3-奎宁 环酮，总收率约70％。
辅助侧链螺酮的制备
• 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮 (3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立 体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催 化剂, 操作简便, 收率高。
Example:重要中间体3-奎宁环酮 (3-Quinuclidone)
hydroxy isomer
Example: 达沙替尼(Dasatinib)
• 酪氨酸蛋白激酶抑制剂：达沙替尼(Dasatinib) • 商品名称：扑瑞赛®(Sprycel®)，百时美施贵宝公司（美国，2006） • Bcr-Abl和Src强效ATP竞争性抑制剂，纳摩尔浓度显著性抑制Bcr-Abl，