当代有机药物合成关环和开环
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• 开环反应 在合成上较少使用，在某些特殊情况很有价值。
烷基化反应
H OTs +
H OTs
OO
O
O
2 NaOC2H5
H O
H
O
OO
(75%)
酰基化反应
O O
O O
3
NaOC2H5
O O
O 4
(81%)
与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)
O
O
N
Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核
• 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活 性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。
构建方法
分子内卡宾插入环合法
Dieckmann反应法
步骤短 , 收率高 , 适于制备
分子内卡宾插入反应环合法
• 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反 应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺 作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。
O
O
NaOC2H5
O O
N
wenku.baidu.com
O
O N
(62%)
Example: 洛索洛芬钠 (Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成
O
C O O E t N aO E t
C O O E t
C O O E t D ickm ann缩 合
Side product analysis: Claisen condensation.
Summary-5
• C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳 物种，在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分
– 如与有机金属试剂反应时 。
Chapter 6 Ring closure and opening
Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University
Cevimeline
Azasetron
Sequifenadine Mequitazine
• 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他 嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。
Synthesis of 3-quinuclidone
• 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙 酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基 哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应得3-奎宁 环酮，总收率约70％。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
• 非肽类选择性 V2 受体拮抗剂：托伐普坦 (Tolvaptan) 的 关键中间体（2009，FDA）
• 治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足
综合征所致高容性或等容性低钠血症。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
辅助侧链螺酮的制备
• 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮 (3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立 体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催 化剂, 操作简便, 收率高。
Example:重要中间体3-奎宁环酮 (3-Quinuclidone)
2013,12,01
Topics
• 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 • 7.2 环加成反应 • 7.3 电环化闭环 • 7.4 开环 • 7.5 实例
1 通过亲电试剂和亲核试剂相 互作用的分子内环化
• 1.1 引言
• 成环反应 分为以下三类： • 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应，
Review of Chapter 6
Summary-1
• 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离 子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷 的卤素物种或卤素自由基反应。
Summary-2
• C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应 而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如 H2O)。
Summary-3
• C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的 亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧 化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂， 可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试 剂和亲核硒试剂的反应来形成。
Summary-4
• C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离 子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝 化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或RN=O) ]在亲核碳原子上的反应。
分子内 Dieckmann 环合法
• 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2) 作用下与溴乙酸烯丙 酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和 (放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和 乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经 二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸 酯产物11, 收率80% 。
Example: 3-氨基吡咯烷的合成
• 3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基, 其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合 成托氟沙星和其它喹诺酮。
３-苄胺基丙酸乙酯
Ｎ-烷基化
Dieckmann环合
Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺
• 化合物1是合成阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间 体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、 Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与 苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢 化钠或雷尼镍还原氨化) 得到。
无疑这也是最大一类。在这些过程中，n个原子组成的链 环化成为n-员环。 • 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两个不同的分子 之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应， 如D-A反应 (Diels-Alder) 。 • 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子内的反应而与 那些环加成反应在机理方面具有相互联系。
烷基化反应
H OTs +
H OTs
OO
O
O
2 NaOC2H5
H O
H
O
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(75%)
酰基化反应
O O
O O
3
NaOC2H5
O O
O 4
(81%)
与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)
O
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N
Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核
• 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活 性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。
构建方法
分子内卡宾插入环合法
Dieckmann反应法
步骤短 , 收率高 , 适于制备
分子内卡宾插入反应环合法
• 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反 应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺 作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。
O
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NaOC2H5
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wenku.baidu.com
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O N
(62%)
Example: 洛索洛芬钠 (Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成
O
C O O E t N aO E t
C O O E t
C O O E t D ickm ann缩 合
Side product analysis: Claisen condensation.
Summary-5
• C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳 物种，在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分
– 如与有机金属试剂反应时 。
Chapter 6 Ring closure and opening
Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University
Cevimeline
Azasetron
Sequifenadine Mequitazine
• 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他 嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。
Synthesis of 3-quinuclidone
• 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙 酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基 哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应得3-奎宁 环酮，总收率约70％。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
• 非肽类选择性 V2 受体拮抗剂：托伐普坦 (Tolvaptan) 的 关键中间体（2009，FDA）
• 治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足
综合征所致高容性或等容性低钠血症。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
辅助侧链螺酮的制备
• 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮 (3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立 体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催 化剂, 操作简便, 收率高。
Example:重要中间体3-奎宁环酮 (3-Quinuclidone)
2013,12,01
Topics
• 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 • 7.2 环加成反应 • 7.3 电环化闭环 • 7.4 开环 • 7.5 实例
1 通过亲电试剂和亲核试剂相 互作用的分子内环化
• 1.1 引言
• 成环反应 分为以下三类： • 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应，
Review of Chapter 6
Summary-1
• 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离 子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷 的卤素物种或卤素自由基反应。
Summary-2
• C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应 而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如 H2O)。
Summary-3
• C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的 亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧 化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂， 可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试 剂和亲核硒试剂的反应来形成。
Summary-4
• C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离 子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝 化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或RN=O) ]在亲核碳原子上的反应。
分子内 Dieckmann 环合法
• 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2) 作用下与溴乙酸烯丙 酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和 (放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和 乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经 二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸 酯产物11, 收率80% 。
Example: 3-氨基吡咯烷的合成
• 3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基, 其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合 成托氟沙星和其它喹诺酮。
３-苄胺基丙酸乙酯
Ｎ-烷基化
Dieckmann环合
Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺
• 化合物1是合成阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间 体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、 Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与 苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢 化钠或雷尼镍还原氨化) 得到。
无疑这也是最大一类。在这些过程中，n个原子组成的链 环化成为n-员环。 • 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两个不同的分子 之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应， 如D-A反应 (Diels-Alder) 。 • 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子内的反应而与 那些环加成反应在机理方面具有相互联系。