有机药物合成路线解析——镇痛药与中枢兴奋药
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HO O
Me N R S S OH
R H O
羟吗啡酮合成路线
主要原料
Me N R
S R MeO O H OMe
Thebaine 蒂巴因, 蒂巴因 二甲基吗啡
羟吗啡酮合成路线
Step 1
Me N R R:L-Selectride, S R OMe H Absolute stereochemistry. MeO O HO O S:H2 O, rt R N Me
盐酸他喷他多合成路线
Step 4
Et MeO 1 .1 R R N Me 2 2 .1 Me A bso lu te st er eoc he mi str y. R ot ati on (+ ). 2 .2 R :H Cl , S:M e 2 CO, 15 mi n, 5- 25 ° C ; 25 ° C → 5 ° C; 2 h R :M eS O 3H , R:L -M et hio ni ne, 16 h , 7 5- 80° C; 8 0° C → 2 5 ° C R :H Cl , S:M e 2 CO, 20 -25 ° C ; 3 h, 0- 5° C
地佐辛合成路线
Step 1
Me Br( CH 2 ) 5 B r + O O Me C :9 508 8- 20- 3, C:N aO H, S:P hM e, 22 ° C
Br (C H 2 ) 5 Me O R OM e
Ab sol ut e s te re och em ist ry .
NOT E: As ym met ri c Alk yl ati on , Re ac tan ts : 2, Ca tal ys ts : 2 , Sol ve nt s: 1, St ep s: 1, S tag es : 1
盐酸他喷他多合成路线
Step 2
MeO EtBr + (Step 1.2)
CN
1.1 1.2 1.3
R:Mg, 6 h R:H +,
S:THF, S:H 2O,
S:PhMe, acidify
2 h MeO C O Et
NOTE: Reactants: 2, Reagents: 2, Solvents: 3, Steps: 1, Stages: 3
其他镇痛药
F Suprane（Desflurane） 地氟烷 Suprane（Desflurane） CAS#：57041-67CAS#：57041-67-5 F 2 CH O CH CF 3 首次上市时间：1992年 首次上市时间：1992年 含氟吸入麻醉药，为异氟烷的氟代氯化物。用于成人全 麻的诱导和维持及小儿全麻的维持。麻醉的诱导及苏醒均快， 易于调节麻醉深度。对循环系统的影响比其他吸入麻醉药小， 对肝肾功能无损害。 吸入性麻醉药经肺泡动脉入血，而到达脑组织，阻断其 吸入性麻醉药 突触传递功能，引起全身麻醉。其作用机制的学说很多，尚 未趋统一。
阿片受体部分混合激动药
盐酸他喷他多 Tapentadol hydrochloride CAS#：175591-09CAS#：175591-09-0 首次上市时间：2008年 首次上市时间：2008年 新型的具有双重功效的中枢止痛剂，它既是μ受体激动剂 同时又抑制中枢去甲肾上腺素再摄取，是迄今为止研发的第一 个同时具有上述两种药理作用的单一分子药物。镇痛谱广，包 括各种急性和慢性疼痛。镇痛作用是吗啡的1/2～1/3。临床应 用副反应轻微，耐受良好。
Et HO R R NMe 2 Me
盐酸他喷他多合成路线
主要原料
Br
MeO CH2 OH
O
CH 2
CH 3
Ph O R O CO 2 H
Bromic ether 溴代乙烷 m-Anisyl alcohol 间甲氧基苯甲醇
CH 2 H3 C N + CH 3
HO 2 C
R
Ph
O
L-(-)-Dibenzoyltartaric acid L-（-）-二苯甲酰酒石酸
S R OMe H Absolute stereochemistry.
NOTE: Reactants: 1, Reagents: 1, Solvents: 1, Steps: 1, Stages: 1
羟吗啡酮合成路线
Step 2
M e N R 1. 1 S R H O Abs ol ute OM e H s ter eo ch emi st ry. O 1. 2 1. 3 R: HC O2H , R :H2 O2 , 4 h, 40 -5 0° C S :H2 O, 3 0- 40° C; 1 8 h, rt , pH 9. 16 < 4 0° C; ps i
CN
5 h, 1 20° C, 6 at m 85%
NOT E: so li d-s up po rte d cat al ys t, Al 2O3 -s up por te d r ut he niu m hyd ro xi de us ed as ca ta lys t, o pti mi zat io n stu dy , o pt im ize d on so lv ent a nd ca ta lys t, ca ta lys t re cy cle d, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 2, C ata ly st s: 2, So lv en ts: 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
地佐辛合成路线
Step 3
O R :H 2 NO H- HCl , 2 4 h, re flu x O Me Me S :C 5 H 5 N, rt → 50 ° C; 5 h, 40 -5 0 ° C ;
O Me HO N Me 93%
NOT E: ov er all y ie ld wa s 6 2% o ver t hre e st eps , Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
H3 C CH 2 Mg Br
•
Cl -
Methylenedimethylammonium chloride 亚甲基二甲基氯化铵
Bromoethylmagnesium 乙基溴化镁
盐酸他喷他多合成路线
Step 1
MeO
CH2
OH R: NH , 3
Me O R :O2 , C :Al 2O 3, C :5 632 1- 86 -9, S:T HF ,
1. 1 2. 1 Ac Cl (S tep 5 .1) 3. 1 4. 1 4. 2 5. 1 6. 1
R : H C l, S : H 2 O , S : M e 2 C H O H , r t → r ef l u x ; 5 h , r e f l ux S : E t OH , r t → 3 8° C ; 4 8 h, 38 ° C; 3 8° C → 2 2° C; 14 h , 2 2° C R: Et 2NH , S :t- Bu OMe , 3 h, rt S : T H F, r t → 2 ° C ; 5 0 m i n , < 2 5 ° C; 3 h , 22° C R : A c OH , S :H2 O, 3 0 m in , rt S : 9 6 -4 7 - 9 , r t → 5 ° C; 1 0 min , < 2 0° C; 1 h, 20 ° C R : H 2 , C: P d , S : 9 6 - 4 7 - 9 , 2 a t m; 4 0 ° C; 4 h , 4 0 ° C
有机药物合成路线解析
——镇痛药与中枢兴奋药 镇痛药与中枢兴奋药
主要内容
• 镇痛药
羟吗啡酮 地佐辛 盐酸他喷他多 地氟烷 纳美芬
• 中枢兴奋药
二甲黄酸赖右苯丙胺 洛贝林
镇痛药
• 镇痛药 镇痛药主要作用于中枢神经系统，缓解疼 痛的作用较强，用于剧痛； • 区别：解热镇痛药 区别：解热镇痛药作用部位不在中枢神 经系统，缓解疼痛的作用较弱，多用于钝 痛，还具有抗炎作用。
4,
C ata ly st s:
1,
So lv en ts:
2 ,
阿片受体部分混合激动药
Dalgan（Dezocine） 地佐辛 Dalgan（Dezocine） CAS#：53648-55CAS#：53648-55-8 首次上市时间：1991年 首次上市时间：1991年 镇痛作用强于喷他佐辛， 与吗啡相似，是κ受体激动 剂，也是μ受体拮抗剂，成 瘾性小。皮下、肌内注射吸 收迅速。适用于治疗手术后 中等至剧烈疼痛、内脏绞痛 及晚期癌症患者的疼痛。
盐酸他喷他多合成路线
O
Step 3
M e 2 N H - H Cl + HCH O + Me O C O Et +
Ph
O R C O2 H + O Ph E t Mg C l ( Ste p 4.1 ) +
H O2C
R
O A b s ol u t e s t e r e o c h e m i s t r y . Ro tat io n (-) . ( St ep 2. 1)
R: H2 , C: Pd , S :Me 2C HOH , R: Na OH, S :H2 O, < 30 ° C ,
4 6- 52
M e N R S S O O H
R
H O Abs ol ute
O H s te reo ch emi st ry. 95 %
NOT E:
op ti miz at io n s tu dy, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: St ep s: 1, S tag es : 3
地佐辛合成路线
Step 2
Me O (CH 2 ) 5 Br OM e R :Na H, S :DM F, 2 5- 30 ° C; 3 0 ° C → 1 00 ° C; 5 h, 90 -10 0 ° C
O
O Me Me 78 %
NOT E: Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
Et Me O R R Me A b s o l u t e s te r e o ch e m i st r y . Ro t a t i o n ( + ) .
NMe 2
N O T E : 1 ) p a r a f o r m al d e h yd e u se d , 3 ) a l t e r n a t i v e p r e p a r at i o n s h o w n , 4 ) s t e r e o s e l e c ti v e , 6 ) s te r e o s e l e c t i v e , R e a c t a n t s : 6, R e ag e n t s: 4 , C a t a l y s t s : 1 , S o l v e n ts : 6 , S t e p s : 6 , S ta g e s : 7 , Mo s t s t a g e s i n a n y o n e s t e p: 2
镇痛药的分类
Leabharlann Baidu
阿片受体完全激动药
根据药物作用 靶点分类
阿片受体部分混合激动药 其他镇痛药
解救镇痛药急性中毒 & 用于镇痛药理论研究
阿片受体拮抗药
阿片受体完全激动药
Numorphan（Oxymorphone） 羟吗啡酮 Numorphan（Oxymorphone） CAS#：76-41CAS#：76-41-5 首次上市时间：2006年 首次上市时间：2006年 作用和用途与吗啡同，但无镇咳作 用。肌注的等效镇痛效力为吗啡的10倍。 用于中度至重度疼痛的止痛，也可用于 产科止痛。静注可用于辅助麻醉。
Et HO R R Me
N Me 2
• H Cl A bso lu te st er eoc he mis tr y. R ota ti on (- ).
NOT E: 1) s ter eo se lec ti ve, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 3, S olv en ts : 1 , St ep s: 2, S tag es : 3 , Mo st st age s in an y one s te p: 2
NH 2
OH Me
地佐辛合成路线
主要原料
Br
Me O OMe
(CH 2) 5
Br
1,5-Dibromopentane 1,5-二溴戊烷
NaH/氢化钠
1-Methyl-7-methoxy-2-tetralone 1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮
H 2 N OH
•
HCl
Hydroxylamine hydrochloride 盐酸羟胺
Me N R S S OH
R H O
羟吗啡酮合成路线
主要原料
Me N R
S R MeO O H OMe
Thebaine 蒂巴因, 蒂巴因 二甲基吗啡
羟吗啡酮合成路线
Step 1
Me N R R:L-Selectride, S R OMe H Absolute stereochemistry. MeO O HO O S:H2 O, rt R N Me
盐酸他喷他多合成路线
Step 4
Et MeO 1 .1 R R N Me 2 2 .1 Me A bso lu te st er eoc he mi str y. R ot ati on (+ ). 2 .2 R :H Cl , S:M e 2 CO, 15 mi n, 5- 25 ° C ; 25 ° C → 5 ° C; 2 h R :M eS O 3H , R:L -M et hio ni ne, 16 h , 7 5- 80° C; 8 0° C → 2 5 ° C R :H Cl , S:M e 2 CO, 20 -25 ° C ; 3 h, 0- 5° C
地佐辛合成路线
Step 1
Me Br( CH 2 ) 5 B r + O O Me C :9 508 8- 20- 3, C:N aO H, S:P hM e, 22 ° C
Br (C H 2 ) 5 Me O R OM e
Ab sol ut e s te re och em ist ry .
NOT E: As ym met ri c Alk yl ati on , Re ac tan ts : 2, Ca tal ys ts : 2 , Sol ve nt s: 1, St ep s: 1, S tag es : 1
盐酸他喷他多合成路线
Step 2
MeO EtBr + (Step 1.2)
CN
1.1 1.2 1.3
R:Mg, 6 h R:H +,
S:THF, S:H 2O,
S:PhMe, acidify
2 h MeO C O Et
NOTE: Reactants: 2, Reagents: 2, Solvents: 3, Steps: 1, Stages: 3
其他镇痛药
F Suprane（Desflurane） 地氟烷 Suprane（Desflurane） CAS#：57041-67CAS#：57041-67-5 F 2 CH O CH CF 3 首次上市时间：1992年 首次上市时间：1992年 含氟吸入麻醉药，为异氟烷的氟代氯化物。用于成人全 麻的诱导和维持及小儿全麻的维持。麻醉的诱导及苏醒均快， 易于调节麻醉深度。对循环系统的影响比其他吸入麻醉药小， 对肝肾功能无损害。 吸入性麻醉药经肺泡动脉入血，而到达脑组织，阻断其 吸入性麻醉药 突触传递功能，引起全身麻醉。其作用机制的学说很多，尚 未趋统一。
阿片受体部分混合激动药
盐酸他喷他多 Tapentadol hydrochloride CAS#：175591-09CAS#：175591-09-0 首次上市时间：2008年 首次上市时间：2008年 新型的具有双重功效的中枢止痛剂，它既是μ受体激动剂 同时又抑制中枢去甲肾上腺素再摄取，是迄今为止研发的第一 个同时具有上述两种药理作用的单一分子药物。镇痛谱广，包 括各种急性和慢性疼痛。镇痛作用是吗啡的1/2～1/3。临床应 用副反应轻微，耐受良好。
Et HO R R NMe 2 Me
盐酸他喷他多合成路线
主要原料
Br
MeO CH2 OH
O
CH 2
CH 3
Ph O R O CO 2 H
Bromic ether 溴代乙烷 m-Anisyl alcohol 间甲氧基苯甲醇
CH 2 H3 C N + CH 3
HO 2 C
R
Ph
O
L-(-)-Dibenzoyltartaric acid L-（-）-二苯甲酰酒石酸
S R OMe H Absolute stereochemistry.
NOTE: Reactants: 1, Reagents: 1, Solvents: 1, Steps: 1, Stages: 1
羟吗啡酮合成路线
Step 2
M e N R 1. 1 S R H O Abs ol ute OM e H s ter eo ch emi st ry. O 1. 2 1. 3 R: HC O2H , R :H2 O2 , 4 h, 40 -5 0° C S :H2 O, 3 0- 40° C; 1 8 h, rt , pH 9. 16 < 4 0° C; ps i
CN
5 h, 1 20° C, 6 at m 85%
NOT E: so li d-s up po rte d cat al ys t, Al 2O3 -s up por te d r ut he niu m hyd ro xi de us ed as ca ta lys t, o pti mi zat io n stu dy , o pt im ize d on so lv ent a nd ca ta lys t, ca ta lys t re cy cle d, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 2, C ata ly st s: 2, So lv en ts: 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
地佐辛合成路线
Step 3
O R :H 2 NO H- HCl , 2 4 h, re flu x O Me Me S :C 5 H 5 N, rt → 50 ° C; 5 h, 40 -5 0 ° C ;
O Me HO N Me 93%
NOT E: ov er all y ie ld wa s 6 2% o ver t hre e st eps , Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
H3 C CH 2 Mg Br
•
Cl -
Methylenedimethylammonium chloride 亚甲基二甲基氯化铵
Bromoethylmagnesium 乙基溴化镁
盐酸他喷他多合成路线
Step 1
MeO
CH2
OH R: NH , 3
Me O R :O2 , C :Al 2O 3, C :5 632 1- 86 -9, S:T HF ,
1. 1 2. 1 Ac Cl (S tep 5 .1) 3. 1 4. 1 4. 2 5. 1 6. 1
R : H C l, S : H 2 O , S : M e 2 C H O H , r t → r ef l u x ; 5 h , r e f l ux S : E t OH , r t → 3 8° C ; 4 8 h, 38 ° C; 3 8° C → 2 2° C; 14 h , 2 2° C R: Et 2NH , S :t- Bu OMe , 3 h, rt S : T H F, r t → 2 ° C ; 5 0 m i n , < 2 5 ° C; 3 h , 22° C R : A c OH , S :H2 O, 3 0 m in , rt S : 9 6 -4 7 - 9 , r t → 5 ° C; 1 0 min , < 2 0° C; 1 h, 20 ° C R : H 2 , C: P d , S : 9 6 - 4 7 - 9 , 2 a t m; 4 0 ° C; 4 h , 4 0 ° C
有机药物合成路线解析
——镇痛药与中枢兴奋药 镇痛药与中枢兴奋药
主要内容
• 镇痛药
羟吗啡酮 地佐辛 盐酸他喷他多 地氟烷 纳美芬
• 中枢兴奋药
二甲黄酸赖右苯丙胺 洛贝林
镇痛药
• 镇痛药 镇痛药主要作用于中枢神经系统，缓解疼 痛的作用较强，用于剧痛； • 区别：解热镇痛药 区别：解热镇痛药作用部位不在中枢神 经系统，缓解疼痛的作用较弱，多用于钝 痛，还具有抗炎作用。
4,
C ata ly st s:
1,
So lv en ts:
2 ,
阿片受体部分混合激动药
Dalgan（Dezocine） 地佐辛 Dalgan（Dezocine） CAS#：53648-55CAS#：53648-55-8 首次上市时间：1991年 首次上市时间：1991年 镇痛作用强于喷他佐辛， 与吗啡相似，是κ受体激动 剂，也是μ受体拮抗剂，成 瘾性小。皮下、肌内注射吸 收迅速。适用于治疗手术后 中等至剧烈疼痛、内脏绞痛 及晚期癌症患者的疼痛。
盐酸他喷他多合成路线
O
Step 3
M e 2 N H - H Cl + HCH O + Me O C O Et +
Ph
O R C O2 H + O Ph E t Mg C l ( Ste p 4.1 ) +
H O2C
R
O A b s ol u t e s t e r e o c h e m i s t r y . Ro tat io n (-) . ( St ep 2. 1)
R: H2 , C: Pd , S :Me 2C HOH , R: Na OH, S :H2 O, < 30 ° C ,
4 6- 52
M e N R S S O O H
R
H O Abs ol ute
O H s te reo ch emi st ry. 95 %
NOT E:
op ti miz at io n s tu dy, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: St ep s: 1, S tag es : 3
地佐辛合成路线
Step 2
Me O (CH 2 ) 5 Br OM e R :Na H, S :DM F, 2 5- 30 ° C; 3 0 ° C → 1 00 ° C; 5 h, 90 -10 0 ° C
O
O Me Me 78 %
NOT E: Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
Et Me O R R Me A b s o l u t e s te r e o ch e m i st r y . Ro t a t i o n ( + ) .
NMe 2
N O T E : 1 ) p a r a f o r m al d e h yd e u se d , 3 ) a l t e r n a t i v e p r e p a r at i o n s h o w n , 4 ) s t e r e o s e l e c ti v e , 6 ) s te r e o s e l e c t i v e , R e a c t a n t s : 6, R e ag e n t s: 4 , C a t a l y s t s : 1 , S o l v e n ts : 6 , S t e p s : 6 , S ta g e s : 7 , Mo s t s t a g e s i n a n y o n e s t e p: 2
镇痛药的分类
Leabharlann Baidu
阿片受体完全激动药
根据药物作用 靶点分类
阿片受体部分混合激动药 其他镇痛药
解救镇痛药急性中毒 & 用于镇痛药理论研究
阿片受体拮抗药
阿片受体完全激动药
Numorphan（Oxymorphone） 羟吗啡酮 Numorphan（Oxymorphone） CAS#：76-41CAS#：76-41-5 首次上市时间：2006年 首次上市时间：2006年 作用和用途与吗啡同，但无镇咳作 用。肌注的等效镇痛效力为吗啡的10倍。 用于中度至重度疼痛的止痛，也可用于 产科止痛。静注可用于辅助麻醉。
Et HO R R Me
N Me 2
• H Cl A bso lu te st er eoc he mis tr y. R ota ti on (- ).
NOT E: 1) s ter eo se lec ti ve, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 3, S olv en ts : 1 , St ep s: 2, S tag es : 3 , Mo st st age s in an y one s te p: 2
NH 2
OH Me
地佐辛合成路线
主要原料
Br
Me O OMe
(CH 2) 5
Br
1,5-Dibromopentane 1,5-二溴戊烷
NaH/氢化钠
1-Methyl-7-methoxy-2-tetralone 1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮
H 2 N OH
•
HCl
Hydroxylamine hydrochloride 盐酸羟胺