中枢兴奋药

中枢兴奋药(central nervous system stimulants)是能提高中枢神经系统活动功能的药物。
通过选择性地兴奋延脑的呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快，血管收缩，血压升高，
主要用于伤、病严重和药物中毒（如巴比妥类药物中毒）时出现的呼吸、循环衰竭的急救。
又称苏醒药（analeptic）。用量过大可使中枢神经系统广泛强烈地兴奋，引起惊厥，
由于能量衰竭，转入抑制，这种抑制称超限抑制，不能再被中枢兴奋药所消除，可因衰竭而危及生命。
所以须控制用量，慎用，用药后要注意病人的反应。

一、结构类型
中枢兴奋药按照化学结构分类可分为黄嘌呤类生物碱、酰胺类和其他类。
（一）黄嘌呤类生物碱
黄嘌呤类生物碱天然存在于多种饮料植物如茶树、咖啡树和柯柯树，
如咖啡因(caffeine)、柯柯豆碱(theobromine)和茶碱(theophylline)，
均为黄嘌呤(xanthine，)的甲基取代物，只是在取代位置和取代甲基的数目上稍有不同。


茶叶中含有1%~5%的咖啡因和少量茶碱和柯柯豆碱；咖啡豆中含有咖啡因；
柯柯豆中含有较多的柯柯豆碱及少量的茶碱，均可人工合成生产。
咖啡因、茶碱和柯柯豆碱具有相似的药理作用，其中枢兴奋作用：咖啡因>茶碱>柯柯豆碱；
兴奋心脏、松驰平滑肌及利尿作用：茶碱>咖啡因>柯柯豆碱。
临床上咖啡因主要作为中枢兴奋药，提高大脑皮层的神经活动，
用于严重的传染病和中枢抑制剂中毒的昏迷及中枢性呼吸衰竭，循环衰竭和神经抑制；
茶碱主要作为平滑肌松驰药、利尿及强心药，由于高效利尿剂的出现，现已少用为利尿药，
而作为平喘药仍用于临床；柯柯豆碱现已不作药用。
黄嘌呤类生物碱口服吸收效果好，吸收后可分布于全身，其分布与组织中的水含量有关，
含水量多的组织分布的较多。咖啡因、柯柯豆碱和茶碱与核酸的组成成分及代谢产物如黄嘌呤、
次黄嘌呤、尿酸的结构相似，因此毒、副作用较低，其中柯柯豆碱的毒性最低。
咖啡因的致死量，对人体约为10克。咖啡因为一类精神药物，
其制备、流通和使用均须严格遵守国家相关法规。
对黄嘌呤类生物碱进行结构修饰，获得了许多新的药物，
7-(2，3-二羟丙基)茶碱的作用与氨茶碱相似，毒性小，副作用低，主要用于支气管哮喘，
又称喘定(dyphylline)，能作成稳定的中性注射液。咖麻黄碱(cafedrine)，
茶碱的7-位与麻黄碱相接经临床试验，证明其中枢兴奋作用强于咖啡因和麻黄碱，且副作用小。
巴米茶碱(bamifylline)具有中枢兴奋及舒张支气管的作用。
己酮柯柯豆碱(pentoxifylline)可改善微

循环，软化红细
胞，抑制磷酸二酯酶，
抗血小板凝集，激活脑代谢。临床用于治疗血管性痴呆，抗血栓，降低血粘度。
丙戊茶碱(propentofylline)对周围血管有扩张作用，可促进葡萄糖的利用，增加脑内氧分压，
赋活神经，改善记忆，用于治疗痴呆。登布茶碱(denbufylline)可扩张周围血管，
增加脑内氧分压，用于治疗脑梗塞后遗症。
（二）酰胺类
可分为芳酰胺类及脂酰胺类。尼可刹米(nikethamide)，又名可拉明(coramine)，
为菸酸的结构类似物，是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药。
在对本类药物广泛的研究过程中，通过改变2-吡咯烷酮的1，4，5位取代基团发现了一些能改
善脑功能的药物，并用于临床或进行临床研究。吡拉西坦(吡乙酰胺，脑复康，piracetam)，
可用于治疗脑外伤，一氧化碳及中枢抑制药中毒，老年痴呆，儿童智能低下等。
1987年奥拉西坦(脑复智，oxiracetam)在意大利上市，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，
促进脑代谢，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，毒性小。
同类药还有茴拉西担(aniracetam)，普拉西坦(pramixacetam)，
乙拉西坦(etiracetam)，罗拉西坦(rolziracetam)等。
美解眠(贝美格，bemegride)于1901年的合成，而至1954年发现其具有抗巴比妥类的作用，
4-位取代基的变化可对中枢兴奋作用有较大的影响。与巴比妥类相似，
增大取代基的碳原子数目可使药理作用向相反的方向变化。
多沙普伦(吗啉吡咯酮，doxapram)为美解眠的缩环衍生物。
是一种新型中枢兴奋剂。对呼吸中枢有特异性的兴奋作用，而对中枢神经系统的兴奋作用较小，
故安全范围比一般中枢兴奋药大。惊厥剂量为中枢兴奋剂量的70倍，国外已取代尼可刹米，印防已毒素。
能对抗安定引起的严重镇静作用，体内代谢迅速。美国药典已收载。

（三）其它类
1978年阿米三嗪甲烷磺酸盐(almilrine bismesylate)在法国首次上市，
为一新型呼吸兴奋药，可刺激外周化学感受器颈动脉窦，而不是直接作用呼吸中枢。
作用机制与山梗菜碱相同。适用于慢性呼衰，慢性阻塞性肺病，肺气肿，以及低氧血症。
与萝夫碱(raubasme)的复方称都可喜（Drxil），能提高大脑血氧供应，改善微循环，可用于老年人痴呆。

甲氯芬酯(氯酯醒，遗尿丁，meclofenoxate)为中枢神经兴奋药，能促进细胞氧化还原过程，
增加其对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢，对于抑制状态的中枢有兴奋作用。
适用于治疗意识障碍，外伤性昏迷，新生儿缺氧，某些中枢和周围神经症状，儿童遗尿症等。
盐酸吡硫醇(脑复新，pyritinol hydrochloroide)能促进脑内葡

萄糖及氨基酸的代谢，
增加颈动脉血流
量，调整脑血流量。临床用于脑震荡综合症，脑外伤后遗症，记忆力减退等症。
乙胺硫脲(克脑迷，抗利痛，antiradon)在体内转化为b-巯乙基胍而促进脑细胞的代谢，
使外伤性病人迅速恢复脑功能，并有对抗中枢抑制药物的作用。
胞二磷胆碱(cytidine diphosphate cholin)，对改善脑组织代谢、
促进大脑功能恢复和促进苏醒有一定作用。主要用于急性脑外伤和脑手术所引起的意识障碍。
艾地苯醌(idebenone)1986年在日本上市，能激活线粒体并使神经功能恢复，保护缺氧的大脑，
改善由脑缺血引起的代谢异常。临床用于脑中风后遗症及脑动脉硬化症等。


盐酸二苯美仑(bifemelane hydrochloride)1987年在日本上市，
对动物脑缺血和供氧障碍的模型可改善脑功能，起到延长生命的作用。
其作用为激活脑能量代谢，扩张脑血管，改善脑神经传导等。临床用于改善脑梗塞，脑出血后遗症。
盐酸茚氯秦(indeloxazine hydrochloride)1988年在日本上市，可以改善脑功能，
应用于脑动脉硬化、脑梗塞或出血后遗症所致的情绪紊乱。
富马酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate)1988年在日本上市，
用于蛛网膜下腔出血(轻度及中度)急性期的缺血所引起的脑障碍。


依昔苯酮(脑复清，exifone)1988年在法国上市，可激活脑内氧和葡萄糖代谢，
对5-羟色胺和多巴胺有作用，临床上可改善记忆，治疗痴呆并可与脑复康配伍对脑功能失调、认识障碍有效。
盐酸山梗茶碱(盐酸半边莲碱，lobeline hydrochloride)，
存在于山梗菜(lobelia sessilifolia lamb)及半边莲(lobelia chinensis lour)中，属哌啶类生物碱。
与黄嘌呤类生物碱的作用机制不同，通过选择性地刺激颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，
用于新生儿窒息，一氧化碳及吗啡中毒的解救。
盐酸哌甲酯(利他林，methylphenidate hydrochloride)，
由碱性哌啶环2位与苯乙酸甲酯的a位碳相连而成。哌啶2位碳及苯乙酸酯的a位碳均为手性碳原子，
具旋光性，临床上用其消旋体。


二、典型药物

咖啡因(caffeine)

化学名为1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-水合物。
咖啡因和茶碱的制备系以氰乙酸为原料，与二甲基脲缩合得1，3-二甲基氰乙酰脲(Ⅰ)；
在碱性条件下，(Ⅰ)环合得1，3-二甲基-4-亚氨基脲嗪(Ⅱ)；
(Ⅱ)与亚硝酸反应，生成1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪(Ⅲ)；
(Ⅲ)经铁粉还原得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪(Ⅳ)；
以甲酸进行甲酰化，生成1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪(Ⅴ)；
(Ⅴ)在碱性条件下环合为茶碱(Ⅵ)，再进行甲基化即得咖啡因。
在(Ⅳ)结

构中，C5氨基的性质类似苯胺
，容易被酰化，因此当用甲酸处理时，
甲酰基进到C5氨基上而不是C4上，
(Ⅴ)常常在酰化过程中就可环化为嘌呤衍生物，这一反应在嘌呤的合成中是很重要的。
二甲脲路线的特点，在于嘧啶环上1，3位二甲基的事先导入，提高了甲基化反应的效率，
同时还增加了中间产物的稳定性。

咖啡因与茶碱的熔点和在水中溶解度的比较：茶碱分子中7-位氮原子上的氢与2，6位上的羰基氧
易于形成分子间氢键缔合，整个分子又存在极性，因此茶碱为混合型晶体，熔点较高。
这显示了茶碱分子间的凝聚力和格子力都较高。
当与水接触时，溶质与溶剂间的缔合力没有达到或超过茶碱分子间的引力，因而水中溶解度较小。
咖啡因分子间缔合力消失，仅靠极性使其结合，故熔点较茶碱低，水与之接触时，
溶质与溶剂间的缔合力大于咖啡因分子间的引力，因溶解度增大。若将N7甲基换成丙基，
为7-丙基茶碱。C6＝O被丙基掩蔽，使分子间结合力更为下降，熔点下降。当与水接触时，
水中溶解度上升。见表。
表? 熔点和溶解度比较


名称 熔点(℃)
水中溶解度（mol/l）

茶碱
270-274
4.5

咖啡因
238
13.3

7-丙基茶碱
98-100
104.0


咖啡因与茶碱的酸碱性及成盐性的比较：黄嘌呤类生物碱的碱性极弱，9位咪唑氮的pKb均在14左右，
因此与强酸如盐酸、氢溴酸也不能形成稳定的盐。形成的盐在水中立即水解。
黄嘌呤的1，3，7位氮上的氢因受2，6－二羰基的影响，均能解离呈现酸性。
甲基取代的位置不同，数目不同，呈现的酸性也不同。咖啡因为三甲基取代，pKa为14，是近中性药物；
柯柯豆碱与茶碱为二甲基取代，柯柯豆碱的3位氮上氢可解离，呈现弱酸性；茶碱是一个弱酸性药物，
茶碱7位氮上的氢可解离，由于受2,6-二羰基的影响，7位氮上缺π电子最严重，
因此呈现的酸性比柯柯豆碱强。
茶碱可与NaOH成盐，但不稳定，吸收空气中二氧化碳析出游离的茶碱。
可与有机胺成盐，与乙二胺成的盐称为氨茶碱(aminophylline)，对平滑肌的舒张作用较强，
主要用于治疗支气管哮喘。有片剂，针剂，还有缓释制剂，此盐不太稳定，针剂如吸收二氧化碳析出茶碱，
如推注过快也会在血液pH下分解，局部游离出茶碱而析出结晶，有造成栓塞的危险。可与AgNO3生成银盐沉淀，
用于定性、定量。
咖啡因是近中性药物，不能通过成盐的方法来解决其水中溶解度小的问题。
可通过嘌呤环上1，3，7位的缺π性质，与富π的有机酸或其碱金属盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、
枸橼酸钠或桂皮酸钠等

形成电子迁移复合物而增加其在水中的溶解度。
如苯甲
酸钠咖啡因为咖啡因与苯甲酸钠（安息香酸钠）形成的电子迁移复合物又称安钠咖
(含无水咖啡因47～50%，苯甲酸钠50～53%，二者总量应为98～102%)。
水中溶解度增大为（1:1.2），常制成注射剂。见表5-2。
表5-2? 酸碱性比较


名称 Ka
Kb
pKa

咖啡碱
1×10-14(25℃)
0.7×10-14(19℃)
14

柯柯豆碱
0.9×10-10(18℃)
1.3×10-14(18℃)
10

茶? 碱
1.69×10-14(25℃)
1.9×10-14(25℃)
8.8


咖啡因具酰脲结构，对碱不稳定。与碱共热水解开环生成咖啡亭(caffeidine)，但石灰水对咖啡因无影响。

咖啡因具有生物碱样反应，水溶液遇鞣酸试液，生成白色沉淀，此沉淀可溶于过量的鞣酸试液中。
其饱和水溶液遇碘试液不发生沉淀，再加稀盐酸时即发生红棕色沉淀，加入过量的氢氧化钠试液时，
沉淀又复溶解。

咖啡因与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，所得残渣遇氨即呈紫色四甲基紫脲酸铵(Ⅰ)，
再加氢氧化钠试液数滴，则紫色消失。此反应称紫脲酸铵反应，为黄嘌呤类生物碱所共有的反应。

咖啡因在体内代谢产物为：1-甲基尿酸(Ⅰ)；7-甲基尿酸(Ⅱ)；1，3-二甲基尿酸(Ⅲ)；
7-甲基黄嘌呤(Ⅳ)；1，7-二甲基黄嘌呤(Ⅴ)等。