药物化学教案-第五章 中枢兴奋药及利尿药

第一节
中枢兴奋药
结构类型及药物
黄嘌呤类
O R1 O N1
2 6 5
R1 N N
9 8 7
R2
3
R3
3
R3
_ CH _ CH _H
_ CH _ CH _ CH
_ CH _
H
3
咖啡因 茶碱
N R2
3
4
3
3 3
_ CH
3
可可豆碱
Caffeine ）、茶碱 该类药物主要有咖啡因（ 该类药物主要有咖啡因（Caffeine Caffeine）、茶碱 ）、可可豆碱（ Theobromine ）等， （Theophylline Theophylline）、可可豆碱（ ）、可可豆碱（Theobromine Theobromine）等， N甲基衍生物，有着相似的药理作用： � 均为黄嘌呤的 均为黄嘌呤的NN-甲基衍生物，有着相似的药理作用：
实例分析
黄嘌呤类化合物的化学结构和酸碱性的关系 分析：黄嘌呤母核上的氮原子由于受 到羰基及其他氮原子吸电子效应的影 N O N 响，电子云密度降低，如有氢原子则 R2 易解离而显酸性。氮上的氢原子分别 被甲基取代而导致产生的衍生物之间的酸碱性不同。 茶碱和可可豆碱均为二个甲基的取代物，仍可与氢氧 化钠或硝酸银分别生成钠盐或银盐，而咖啡因为三个 甲基取代，不显酸性，无上述反应。
吡乙酰胺类
一类新型的促智药，为脑代谢激活剂；连同乙酰胆 碱酯酶抑制剂，均可用于治疗老年性痴呆，目前发展很 快. 主要有吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦和普拉西坦 等。
结构类型及药物
吡乙酰胺类药物
取ห้องสมุดไป่ตู้基 结构通式 药物名称
R1 R2 R3
主要作用特点 和用途
一种新型促思维记 忆药用于记忆和思 维减退，老年性痴 呆，儿童心智低下 促进脑代谢，改善 记忆，加强思维 比脑复康好， 毒性小 对健忘症，记忆减 退，老年性痴呆有 效，作用强，起效 快，毒性小 改善记忆，促进大 脑机敏度
第二节
利 尿 药
结构类型
利尿药主要影响肾小管的功能，促进体内电解 Na+的排出，使尿量增加。 质、水分，特别是 质、水分，特别是Na 按化学结构可分为：
� 多羟基化合物 � 有机汞类 � 磺酰胺及苯并噻嗪类 � 苯氧乙酸类 � 含氮杂环类 � 其他类
相关链接
利尿药各结构类型的作用机制
�
多羟基化合物是一类不易代谢的低分子量化合物。 静脉注射时，由于高浓度和高渗透压，使水分子由 组织向血液转移，达到肾小管时很少被再吸收而利 尿，又称渗透性利尿药。 有机汞和苯氧乙酸类均是能够与酶系统中的巯基结 Na+再吸收的高效利尿药。 合，抑制肾小管对 合，抑制肾小管对Na
�
常用药物
苯并噻嗪类利尿药
结构通式 取代基
R1 -Cl
5 6
R2 -H -H
R3 -H -H
位 3,4 3,4位 饱和 双键
药物名称 氯噻嗪 氢氯噻嗪
主要特点和主要 用途 第一个噻嗪类药 物 中效利尿药，作 10 用是氯噻嗪的 用是氯噻嗪的10 倍 作用强度似氢氯 噻嗪，但作用时 间延长 作用强于氢氯噻 嗪，作用时间比 氢氯噻嗪长 作用约是氢氯噻 10 倍，作用 嗪的 嗪的10 10倍，作用 时间似氢氟噻嗪
�
� � � �
兴奋中枢神经系统 兴奋心脏 松弛平滑肌 利尿 >茶碱 >可可碱 其中中枢兴奋作用：咖啡因 其中中枢兴奋作用：咖啡因> 茶碱> 而兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用： >可可豆碱 >咖啡因。 茶碱 茶碱> 可可豆碱>
� 但作用强度不同：
� �
�
临床常用茶碱与乙二胺形成的盐，称氨茶碱 (Aminophylline )。 Aminophylline)
�
本品的碱性极弱，与强酸如盐酸、氢溴酸不能形成稳定的 盐，遇水极易水解。
�
本品在水中的溶解度可因加入有机酸或其碱金属盐而增加。
咖啡因
本品分子中具有酰脲结构，碱性下遇热， 稳定性： 稳定性：本品分子中具有酰脲结构，碱性下遇热， 易水解成为咖啡亭而失活。 本品具有黄嘌呤生物碱共有的反应 -紫脲酸 鉴 别： 别：本品具有黄嘌呤生物碱共有的反应 本品具有黄嘌呤生物碱共有的反应铵反应。即本品与盐酸、氯酸钾在水浴上 加热蒸干，残渣遇氨气显紫色。另本品的 饱和水溶液遇碘试液不发生沉淀，加稀盐 酸则产生红棕色沉淀，加过量氢氧化钠试 液时，沉淀又复溶解。
Cl O CH 2 COOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 HCl
盐酸甲氯芬酯（ Meclofenoxate hydrochloride ）又 分析： 分析：盐酸甲氯芬酯（ 盐酸甲氯芬酯（Meclofenoxate hydrochloride）又 名盐酸氯酯醒、遗尿丁。 pH 因结构中含有酯键，水溶液不稳定，易水解；随 因结构中含有酯键，水溶液不稳定，易水解；随pH 增高，水解速度加快。 同样由于本品为酯类化合物，可应用与盐酸羟胺反 应生成异羟肟酸，再加入三氯化铁试液呈紫堇色的 方法进行鉴别。
�
相关链接
利尿药各结构类型的作用机制
�
Na+、K+、 苯磺酰胺类通过抑制髓袢升枝皮质及髓质部 苯磺酰胺类通过抑制髓袢升枝皮质及髓质部Na Cl-的共同运转系统，发挥强大的利尿作用，属高效 利尿药。苯并噻嗪类主要作用于髓袢升枝皮质部和远 Na+、 Cl-重吸收，为中效利尿药， 曲小管前段，抑制 曲小管前段，抑制Na 作用时间较长，为较弱的碳酸酐酶抑制剂。 含氮杂环类是指除黄嘌呤类外，某些蝶啶类、吡嗪类 化合物能集中于肾中，可促进钠离子和氯离子的排出 而产生利尿作用的药物。另外还有醛固酮拮抗剂，通 过拮抗醛固酮的钠潴留作用而利尿。
_H
R1 R2 N R3 O
_H
CH 2 CONH 2
吡拉西坦 ) (脑复康 脑复康)
_ OH
_H
CH 2 CONH 2
奥拉西坦 ) (脑复智 脑复智)
_H
_H
OC
OCH 3
茴拉西坦
_H
_H
CH 2 CO(CH 2 ) 2 N(C 3 H 7 -i) 2
普拉西坦
结构类型及药物
其他常用的中枢兴奋药
结构类型
美解眠类 多沙普伦
山梗菜碱（洛贝林） 生物碱类 一叶秋碱 哌啶类 色酮类 二甲弗林（回苏灵） 哌甲酯（利他林）
相关链接
使用中枢兴奋药的注意事项
使用中枢兴奋药时，必须细心观察病人用药后的 反应，注意控制用药量。 � 因为中枢兴奋药作用部位的选择性和作用强度与 用量有关，使用量过大时，可使中枢神经系统过 度兴奋而引起惊厥，甚至由惊厥转为抑制，这种 抑制不能再被中枢兴奋药所解除，可危及生命。 � 为防止用药过量引起中毒，一般应交替使用几种 中枢兴奋药，严格控制剂量及用药间隔时间。
吡拉西坦
N O
Piracetam
又名脑复康，吡乙酰胺
CH 2 CONH 2
本品口服吸收迅速，可透过血脑屏障及胎 盘。具有能够激活、保护神经细胞及改善大脑功能 的作用，用于脑外伤、一氧化碳和中枢抑制药中 毒、老年性痴呆和儿童智能低下等。
实例分析
根据盐酸甲氯芬酯的结构，分析该药的稳定性和鉴 别方法。
� �
能力目标：
�
学习目标
能认识咖啡因、尼克刹米、盐酸甲氯芬酯吡拉 西坦、氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、螺内酯 的结构式，能写出其主要结构特点 � 能写出尼克刹米、氢氯噻嗪、呋塞米的合成路 线 � 能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制 剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题
本章结构图
中枢兴奋药和利尿药 中 枢 兴 奋 药 结构类型及相应药物 典 型 药 物 利 尿 药 结 构 类 型 常 用 药 物 典 型 药 物 同 步 测 试
R1 H2NO2S
7
H4 N
3
R2 N
2
-Cl
8
S O
1
R3
O
-CF3
-H
-H
饱和
氢氟噻嗪
-Cl
-CH2Cl
-CH3
饱和
甲氯噻嗪
-CF3
-CH2C6H5
-H
饱和
苄氟噻嗪
常用药物
其他各结构类型的利尿药
结构类型
多羟基物 有机汞类
常用药物名称
甘露醇 汞撒利 乙酰唑胺
主要特点及主要用途
Mannitol 降低颅内压，眼压，预防急 降低颅内压，眼压，预防急Mannitol 利尿作用强而持久，毒性大而少用 治疗青光眼，很少单独用作利尿药，长期服用造 成耐药 高效速效低毒，作用强于呋噻米，为呋噻米的代 用品，用于各种水肿 作用比氢氯噻嗪强，长效利尿药，抑制碳酸酐酶 保钾排钠，利尿作用较弱；常与其他利尿药合用 ，用于心脏、肝脏、肾性腹水，口服吸收 保钾排钠，与其他利尿药组成复方中作用最强
第五章 中枢兴奋药及利尿药
张彦文 田桂杰
目标 ： 知识 知识目标 目标：
学习目标
�
利尿药的结构类型，各类药物典型药物的化 掌握 掌握利尿药的结构类型，各类药物典型药物的化 学结构、合成、理化性质及作用特点 了解中枢兴奋药的类型及治疗老年性痴呆的药物 了解利尿药的作用机制，苯并噻嗪类利尿药的构 效关系
尼可刹米
合成：
O OH N HN C2H5 C2H5 N O
Nikethamide
OH. HN (C2H5)2
POCl3
108-116 , 7 hours
O N N
. H Cl
C2H5 N a OH N
O N C 2H 5
C 2 H5
C2H5
尼可刹米
Nikethamide
CON(C 2 H 5 )2
酰胺类
常用药物名称
匹莫林 美解眠（贝美格）
主要特点及主要用途
/天，用于儿童多动症 药效维持时间长，给药一次 药效维持时间长，给药一次/ 兴奋延髓呼吸中枢，作用迅速，毒性较低，用于安 眠药中毒解救 呼吸中枢有特异性兴奋作用，毒副作用较轻，安全 范围大 兴奋呼吸中枢但作用短暂，仅几分钟，常用于新生 儿窒息 对脊髓有高度的选择性兴奋作用，但毒性较低，用 于治疗面神经麻痹，小儿麻痹后遗症等 呼吸中枢兴奋作用较其他药强，用于治疗呼吸抑制 较温和中枢兴奋药，用于治疗轻微脑功能失调
咖啡因
作 用： 本品可兴奋大脑皮层，临床用于中枢性 用：本品可兴奋大脑皮层，临床用于中枢性 呼吸衰竭、循环衰竭以及麻醉药、催眠 药等中毒引起的中枢抑制；此外还有较 弱的兴奋心脏和利尿作用。
尼可刹米
Nikethamide
CON(C 2 H 5 )2
又名可拉明
N
性 状：本品为无色或淡黄色澄明油状液体。有 引湿性，可与水、乙醇、乙醚、氯仿任意 混合。
�
典型药物
咖啡因
O H 3C O N N CH3 N N CH3 H 2O
Caffeine
化学名：1，3，7三甲基 -3 ，7二氢 -1H-嘌呤 7-三甲基 三甲基-3 -3， 7-二氢 二氢-1
，6二酮一水合物。 -2 -2， 6-二酮一水合物。
咖啡因
性 状：
�
本品为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶，无臭， 味苦，置干燥空气中有风化性。受热时易升华而不分解， 80℃以上的热水，略溶于冷水 可作为精制的依据。易溶于 可作为精制的依据。易溶于80 和乙醇，极微溶于乙醚。
磺酰胺类
布美他尼 氯噻酮 氨苯蝶啶
含氮杂环类 阿米洛利
典型药物
氢氯噻嗪
Cl
Hydrochlorothiazide
H N NH O
H 2 N O2 S O
S
6氯-3 ，4二氢 -2H-1 ，2，4苯并噻二嗪 化学名： 化学名：66-氯 -3， 4-二氢 二氢-2 -1， 4-苯并噻二嗪 苯并噻二嗪磺酰胺 -1 ，1二氧化物，又名双氢克尿塞。 77-磺酰胺 磺酰胺-1 -1， 1-二氧化物，又名双氢克尿塞。 本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在水 性 状： 状：本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在水 中不溶，含磺酰氨基显弱酸性，在氢氧化钠溶 液中溶解。
实例分析
下列处方是否合理？ 有位患者系支气管哮喘，伴轻度呼吸循环衰竭， 医生开据了下列处方： 碱性 氨茶碱 0.25% 0.25%氨茶碱 10ml 尼可刹米注射液 0.75g iv gtt 葡萄糖注射液 5% 5%葡萄糖注射液 250ml 含有酰胺键 两者混合，尼可刹米可水解为烟酸及乙二胺，使注射 液呈现混浊，两药不宜置同一容器中作静脉滴注。
R1 N N R3 O
酰胺类及其衍生物
酰胺类
N二乙酰胺的化合物往往具有中枢 苯环或杂环上有 苯环或杂环上有NN-二乙酰胺的化合物往往具有中枢 兴奋作用。 如尼可刹米是吡啶酰胺的衍生物，为中枢兴奋药。 Pemoline ）为一种新型较温和的中枢兴奋药。 匹莫林（ 匹莫林（Pemoline Pemoline）为一种新型较温和的中枢兴奋药。
又名可拉明
N
本品分子中的酰胺结构，虽可被水解，但在一般条件 稳定性： 稳定性：本品分子中的酰胺结构，虽可被水解，但在一般条件 下稳定，其水溶液经高压消毒或存放一年，均无明 显变化。与碱共热可水解，有二乙胺臭气；与钠石 灰共热可脱羧，有吡啶臭。
尼可刹米
本品与生物碱不同：即遇碘、碘化汞钾 鉴 别： 别：本品与生物碱不同：即遇碘、碘化汞钾 或三硝基苯酚试液均不产生沉淀；而与 碱性碘化汞钾作用生成沉淀。 本品可兴奋延髓呼吸中枢，用于中枢性 作 用： 用：本品可兴奋延髓呼吸中枢，用于中枢性 呼吸及循环衰竭、麻醉药及其他中枢抑 制药中毒的解救。安全范围大，不良反 应较少，作用短暂。