肺泡蛋白沉积症的治疗进展

肺泡蛋白沉积症的治疗进展

肺泡蛋白沉积症 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP) 是 Rosen 等于 1958 年首先报道的一种少见的肺部疾病。PAP 的病理学特征为肺泡及细支气管腔内充满无定形的过碘酸雪夫 (periodic

acid-Schiff,PAS) 染色阳性的磷脂蛋白样物质。过量的磷脂蛋白样物质沉积导致患者肺通气和换气功能障碍，引起进行性呼吸困难等。 PAP 分为先天性、继发性、免疫性三类，其中约 90％为免疫性。长期以来临床治疗方法主要是全肺灌洗术 (whole lung lavage，WLL)，但近年来随着医学界对 PAP 发病机制认识的进一步深化，一些新方法逐渐应用于临床实践中。现将 PAP 的治疗研究进展综述如下。

1 支气管肺泡灌洗：Ramirez1965 年首次使用支气管肺泡灌洗术治疗 PAP 后，此方法已成为目前治疗 PAP 的首选手段，有效率约为85％。支气管肺泡灌洗通过去除 PAP 患者体内过量的肺泡磷脂样物质、抗 GM-csF 抗体、肺泡巨噬细胞 (GM-csF 的靶细胞)，从而改善PAP 患者的肺功能，缓解患者症状。

临床工作中肺泡灌洗术主要有两种形式：(1) 全肺灌洗术：患者全身麻醉后行双腔气管内插管，灌洗下侧肺，上侧肺行机械通气，灌洗单侧肺常需要 10~20 L 生理盐水。WLL 的优势为灌洗较彻底，效果显著，疗效维持时间长，因此仍是目前治疗 PAP 最有效的方案。

但是 WLL 时需要患者行全身麻醉准备，灌洗液体量大，耗费时间长，并非所有患者可耐受，特别是婴幼儿、老年人，或机械通气也不能改善低氧血症的 PAP 患者，可在体外循环支持下或采用高频通气技术辅助对以上人群进行 WLL。(2) 支气管镜下分段肺泡灌洗术：患者局部麻醉后在支气管镜下行肺叶或肺段灌洗治疗，灌洗单叶肺每次需200~300 ml。

此方法优势为灌洗液量少、操作时间缩短，灌洗造成的不良反应较轻，适用于不能耐受全身麻醉或单侧肺通气的患者。但是因其单次灌洗液量少，可能造成灌洗不彻底。

肺泡灌洗术的适应证尚未有统一共识，大多认为当 PAP 患者呼吸困难症状明显，静息时 PaO2<65 1=""40="" mmhg="0.133">10％时，即有肺泡灌洗指征。

肺泡灌洗术的常见并发症有灌洗液外漏、低氧血症、气液胸、肺出血、心律失常等。最常见的是灌洗液外漏，可使用支气管镜定位或水杯法试漏装置确认两肺分隔是否满意。单侧通气及肺内分流常造成术中低氧血症，可在灌洗间期进行问隔正压纯氧通气合并交替负压吸引；伴发肺气肿的 PAP 患者易发生气液胸，可采用小潮气量、快频率的通气模式或术中灌洗侧肺不做加压通气来预防其发生。

临床工作中常有 PAP 患者不能使用肺泡灌洗术治疗或使用后疗效不佳、病情复发，可试用 GM-CSF、利妥昔单抗、血浆置换术等方法治疗免疫性 PAP。

2 粒 - 巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage

colony-stimulating factor，GM-CSF)：GM-CSF 是一种造血细胞生长刺激因子，不仅具有刺激骨髓细胞增殖和分化的作用，还可以调节肺泡巨噬细胞的吞噬功能及其对表面活性物质的降解能力。

而 PAP 患者体内存在特异的 GM-CSF 抗体，造成 GM-CSF 减少，使肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能受损，从而导致表面活性物质堆积。Dranoff 等及 stanley 等发现 GM-CSF 基因敲除小鼠可引起免疫性 PAP 也证实了以上观点，由此可尝试予免疫性 PAP 患者补充GM-CSF 治疗。

目前 GM-CSF 治疗主要有 2 种：(1) 皮下注射 GM-CSF：sevmour 等于 1996 年首次报道了皮下注射 GM-CSF 治疗 1 例 PAP 患者取到满意疗效的病例，并于 2001 年再次报道予 PAP 患者皮下注射

GM-CSF 3ug·kg-1·d-1，逐渐加量为 5~20ug·kg.d 继续治疗。

该作者认为，治疗初期效果不佳系 GM-CSF 剂量偏小，同时基线肺活量低或乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高的 PAP 患者多对皮下注射GM-CSF 治疗反应不佳。给予 PAP 患者 250 ug／d 起始剂量皮下注

射 GM-CSF 治疗，8～12 周后加量为 7～18ug•kg-1·d-1，有效率为43％～75％(表 1)。

约 29％的患者出现“首剂效应”，包括皮肤潮红、畏寒、恶心及呕吐等，约 85% 的 PAP 患者皮下注射 GM-CSF 治疗后产生不良反应，包括注射部位水肿、皮疹、周身不适及中性粒细胞减少等，其中少数因 PAP 病情进展出现呼吸困难，另有学者对皮下注射 GM-CSF 的患者进行长达 39 个月的随访，并未发现严重不良反应。

(2) 吸人 GM-CSF：Tazawa 等于 2005 年首次使用吸入 GM-CSF 治疗 PAP，3 例患者症状均缓解，且血清及 BALF 中的 GM-CSF 抗体滴度均下降。Tazawa 等于 2009 年再次进行多中心Ⅱ期临床试验，给予患者吸入高剂量 GM-CSF(125ug，2 次／d) 共 6 个周期，继续 6 个周期吸入低剂量 GM-CSF(125 ug，1 次／d)，总体有效率为 69％(表 2)，但是此次研究结果示血清中 GM-CSF 抗体滴度无明显下降。目前对 GM-CSF 抗体滴度与疾病严重程度或治疗反应的相关性意见不一_，尚需进一步研究。吸入 GM-CSF 的不良反应，包括发热、上呼吸道感染、肺炎、胃溃疡、腹泻、中耳炎及淋巴结结核等，研究指出以上不良反应多为一过性，其中发生肺炎者经抗生素治疗后可迅速好转。

Khan 等的荟萃分析结果显示 GM-CSF 治疗免疫性 PAP 患者的有效率约 59％，但患者接受 WLL。治疗存在干扰，最终有效率可能被

夸大，该研究发现吸入 GM-CSF(76％) 优于皮下注射 GM-CSF(48％)，作者认为可能是吸入治疗可使患者肺内 GM-CSF 浓度较高。目前观察到的研究结果提示，使用 GM-CSF 的不良反应较轻，耐受性较好。

3 利妥昔单克隆抗体 (rituximab): 利妥昔单克隆抗体是 B 细胞

表面 CD20 抗原的单克隆抗体，通过减少表达 CD20 的 B 细胞数量，影响 T 细胞的活化，进而引起细胞因子产生减少，抑制浆细胞产生GM-CSF 抗体治疗免疫性 PAP。

1996 年由 Borie 等首次报道 1 例 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗

1 000 mg 每月两次，9 个月后患者病情明显改善，伴血清 GM-CSF 抗体滴度下降 (1：20 000～1：15 000)。

Amital 等对 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 375 mg／m2 每周 1 次，4 周后患者病情改善。Kavuru 等开展的Ⅱ期临床试验，对 10 名PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 l 000 mg 每月 2 次治疗，其中 7 例病情缓解，伴血清及 BALF 中 GM-CSF 抗体滴度明显下降 (表 3)。静脉使用利妥昔单抗的不良反应较少，有恶心、乏力、头痛、头晕、鼻塞及胸痛等，暂无严重不良反应报道。

4 血浆置换术：由于免疫性 PAP 患者体内存在 GM-CSF 抗体，血浆置换术可清除患者血清 GM-CSF 抗体以治疗免疫性 PAP。Kavuru 等对 1 例 GM-CSF 无效的患者使用血浆置换术，2 个月内完成 10 次