【抗病毒】抗病毒在肝癌综合治疗中的意义-科室会幻灯2
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J. S.-W. Wong，et al. Alimentary pharmacology and therapeutics 2011;33:1104-1112
NAs可改善HCC患者肝功能,延长生存期
NAs可升高HCC患者血清血蛋白水平、凝血酶原时间，并降低ALT水平； NAs可降低 child-pugh评分，改善患者肝功能； NAs可延长患者生存期；
青少年和成人期
急性 HBV感染
5-10%
慢性乙肝
25-30%
婴幼儿期
新生儿期90%
代偿期肝硬化 5年生存率80-86%
5年 8-20%
5年
肝硬化 2-5%
失代偿期肝硬化 5年生存率14-35%
肝癌
病毒复制的临床意义
病毒复制 ALT升高
直接：10%
间接：90%
组织学恶化 （包括肝硬化）
肝细胞癌 （HCC）
ETV能快速降低HCC患者术后病毒载量
HCC患者术后服用恩替卡韦2年后HBV DNA累计转阴率： HBeAg(+)患者为74.5%， HBeAg(-) 患者为94.5%（<50 copies/ml）； 恩替卡韦治疗超过1年， HCC患者血清HBV DNA水平快速下降。
贾继东教授认为：肝癌术后病毒载量越低越好
何时开始抗病毒治疗
对于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该应用核苷类药物进 行抗病毒治疗，正如没有发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理（ⅢB）；
肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷类药物抗病毒治疗（ⅡA）； ————2012 APASL 慢性乙型肝炎治疗共识
Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1063-79. Lancet 2003; 362:1907–17 Oncogene. 2006 Jun 26;25(27):3834-47
HBV相关肝细胞癌的发病机制
HBV对肝脏的致癌作用主要是通过肝脏的慢性炎症、肝细胞增生、HBV DNA嵌入到宿主细胞的DNA中以及HBV特异蛋白与肝细胞间的相互作用。
Control group(n=20)
P=0.0233
Nucleotide analog group(n=30)
Masahiko koda,takakazu nagahara,tomomitu matono.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function. Internal medicine 48:11-17,2009
对于准备接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于 肝移植术前1－3个月开始服用核苷类药物；术中无肝期给予乙肝免疫球蛋白 （HBIG）；术后长期使用核苷类药物和小剂量HBIG。 ————2010《慢性乙型肝炎防治指南》-特殊情况的处理
建议：应当尽早开始抗病毒治疗
包含Medline,EMBASE,Cochrane Databases等8个电子数据库，有 9个列队研究共551名患者的meta分析显示：抗病毒治疗可以阻 止HBV相关肝癌患者术后的复发。
随访时间(年) 1. Chuma M, et al. J Gastroenterol. 2009;44(9):991-9.
HVG
LVG
（n=30） （n=34）
P值
1年复发率 26.7%
9.4%
—
3年复发率 71.1%
42.2% 0.016
HVG：HBV DNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治疗 LVG：HBV DNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治疗
如何选择合适的初始治疗药物？
哪种口服抗病毒药物最理想?
LAM
ADV ETV
TBV
TDF
抗病毒活性
＋＋
＋
＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋
安全性
＋＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋
耐药风险 ＋＋＋＋ ＋＋
＋
＋＋＋
＋ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用
抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。
--2010版乙肝
ETV早期病毒学应答能改善HBV相关HCC患 者的预后生存
HBV DNA高载量影响肝癌术后生存时间
n =18 HBV DNA <105 copies/mL n =22 HBV DNA ≥ 105 copies/mL
相对危险度 5.13 (95%CI 1.57–16.67)
Kubo S, et al. Cancer, 2000, 88(5): 1016-1024.
抗病毒治疗在肝癌综合治疗中的 意义
乙型肝炎在全球范围内的流行以及 肝细胞癌的发病率
全球HBV携带者的流行率
HBsAg 携带者的流行率 <2% 2–7% >8% 资料不详
HCC的年发病率
病例/10万 人口 1–3 3–10 10–150 资料不详
WHO. 2003
病毒在肝癌的发生发展中起重要作用
病毒感染(HBV和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素； 80%的肝癌由肝硬化发展而来； 中国是乙肝大国，90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。
病毒整合至宿主细胞基因 组，持续表达病毒蛋白
HBV
坏死/再生、 炎症和氧应激
基因不稳 定
基因变异
正常肝脏 5
慢性肝炎
肝癌
Journal of Hepatology 2010 (52) :594–604
HBV水平影响肝癌患者预后
血清高HBV DNA水平是肝癌复发的独立危险因素
HCC累积复发率(%)
HVG LVG
231例
68例伴 肝硬化
HCC组 71例
非HCC 组
160例
切除 6例
射频 10例
TACE 50例
保守治 疗 5例
患者基线水平 服用剂量：ETV 0.5mg/day； 服用时间：至少6个月； 平均随访33个月
Young-joo jin,et al. suppressive effects of entecavir on hepatitis Bvirus and hepatocellular carcinoma,journal of gastroenteroology 2011;26:1380-1388
NAs可改善HCC患者肝功能,延长生存期
NAs可升高HCC患者血清血蛋白水平、凝血酶原时间，并降低ALT水平； NAs可降低 child-pugh评分，改善患者肝功能； NAs可延长患者生存期；
青少年和成人期
急性 HBV感染
5-10%
慢性乙肝
25-30%
婴幼儿期
新生儿期90%
代偿期肝硬化 5年生存率80-86%
5年 8-20%
5年
肝硬化 2-5%
失代偿期肝硬化 5年生存率14-35%
肝癌
病毒复制的临床意义
病毒复制 ALT升高
直接：10%
间接：90%
组织学恶化 （包括肝硬化）
肝细胞癌 （HCC）
ETV能快速降低HCC患者术后病毒载量
HCC患者术后服用恩替卡韦2年后HBV DNA累计转阴率： HBeAg(+)患者为74.5%， HBeAg(-) 患者为94.5%（<50 copies/ml）； 恩替卡韦治疗超过1年， HCC患者血清HBV DNA水平快速下降。
贾继东教授认为：肝癌术后病毒载量越低越好
何时开始抗病毒治疗
对于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该应用核苷类药物进 行抗病毒治疗，正如没有发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理（ⅢB）；
肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷类药物抗病毒治疗（ⅡA）； ————2012 APASL 慢性乙型肝炎治疗共识
Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1063-79. Lancet 2003; 362:1907–17 Oncogene. 2006 Jun 26;25(27):3834-47
HBV相关肝细胞癌的发病机制
HBV对肝脏的致癌作用主要是通过肝脏的慢性炎症、肝细胞增生、HBV DNA嵌入到宿主细胞的DNA中以及HBV特异蛋白与肝细胞间的相互作用。
Control group(n=20)
P=0.0233
Nucleotide analog group(n=30)
Masahiko koda,takakazu nagahara,tomomitu matono.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function. Internal medicine 48:11-17,2009
对于准备接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于 肝移植术前1－3个月开始服用核苷类药物；术中无肝期给予乙肝免疫球蛋白 （HBIG）；术后长期使用核苷类药物和小剂量HBIG。 ————2010《慢性乙型肝炎防治指南》-特殊情况的处理
建议：应当尽早开始抗病毒治疗
包含Medline,EMBASE,Cochrane Databases等8个电子数据库，有 9个列队研究共551名患者的meta分析显示：抗病毒治疗可以阻 止HBV相关肝癌患者术后的复发。
随访时间(年) 1. Chuma M, et al. J Gastroenterol. 2009;44(9):991-9.
HVG
LVG
（n=30） （n=34）
P值
1年复发率 26.7%
9.4%
—
3年复发率 71.1%
42.2% 0.016
HVG：HBV DNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治疗 LVG：HBV DNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治疗
如何选择合适的初始治疗药物？
哪种口服抗病毒药物最理想?
LAM
ADV ETV
TBV
TDF
抗病毒活性
＋＋
＋
＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋
安全性
＋＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
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耐药风险 ＋＋＋＋ ＋＋
＋
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＋ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用
抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。
--2010版乙肝
ETV早期病毒学应答能改善HBV相关HCC患 者的预后生存
HBV DNA高载量影响肝癌术后生存时间
n =18 HBV DNA <105 copies/mL n =22 HBV DNA ≥ 105 copies/mL
相对危险度 5.13 (95%CI 1.57–16.67)
Kubo S, et al. Cancer, 2000, 88(5): 1016-1024.
抗病毒治疗在肝癌综合治疗中的 意义
乙型肝炎在全球范围内的流行以及 肝细胞癌的发病率
全球HBV携带者的流行率
HBsAg 携带者的流行率 <2% 2–7% >8% 资料不详
HCC的年发病率
病例/10万 人口 1–3 3–10 10–150 资料不详
WHO. 2003
病毒在肝癌的发生发展中起重要作用
病毒感染(HBV和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素； 80%的肝癌由肝硬化发展而来； 中国是乙肝大国，90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。
病毒整合至宿主细胞基因 组，持续表达病毒蛋白
HBV
坏死/再生、 炎症和氧应激
基因不稳 定
基因变异
正常肝脏 5
慢性肝炎
肝癌
Journal of Hepatology 2010 (52) :594–604
HBV水平影响肝癌患者预后
血清高HBV DNA水平是肝癌复发的独立危险因素
HCC累积复发率(%)
HVG LVG
231例
68例伴 肝硬化
HCC组 71例
非HCC 组
160例
切除 6例
射频 10例
TACE 50例
保守治 疗 5例
患者基线水平 服用剂量：ETV 0.5mg/day； 服用时间：至少6个月； 平均随访33个月
Young-joo jin,et al. suppressive effects of entecavir on hepatitis Bvirus and hepatocellular carcinoma,journal of gastroenteroology 2011;26:1380-1388