腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的研究进展

腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的研究进展刁彦文，董召，曲秀娟，刘云鹏，曲晶磊Ｒesearch progress of intrapleural or intraperitoneal bevacizumab in treating of malignant pleural and peritoneal effusionDiao Yanwen，Dong Zhao，Qu Xiujuan，Liu Yunpeng，Qu JingleiDepartment of Medical Oncology，the First Hospital of China Medical University，Liaoning Shenyang110001，China．【Abstract】Malignant pleural and peritoneal effusion is one of the most serious complications of advanced malignan-cy．At present，the effect of systemic chemotherapy is not ideal for malignant pleural and peritoneal effusion，and localtreatment is often used．In recent years，the generation of malignant pleural and peritoneal effusion was found to be di-rectly related to increased secretion of the vascular endothelial growth factor(VEGF)．Bevacizumab is a humanizedmonoclonal antibody against human VEGF．Studies have showed that intrapleural and intraperitoneal bevacizumab wasan effective way in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion．【Key words】bevacizumab，VEGF，intracavitary perfusion，ascites，pleural effusionModern Oncology2019，27(08):1441－1444【指示性摘要】恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤最严重并发症之一。

对于胸腹腔积液全身化疗效果多不理想，常采用局部治疗。

血管内皮生长因子可以促进恶性胸腹腔积液的生成，贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，腔内灌注贝伐单抗在治疗恶性胸腹腔积液方面具有一定的疗效。

【关键词】贝伐单抗；血管内皮生长因子；腔内灌注；腹水；胸水【中图分类号】Ｒ730．53【文献标识码】A DOI：10．3969/j．issn．1672－4992．2019．08．038【文章编号】1672－4992－（2019）08－1441－04恶性胸腹腔积液是晚期肿瘤患者最常见的并发症之一，容易造成患者胸闷、气短、腹胀、腹痛等症状，多数晚期肿瘤患者不能耐受全身化疗，预后不佳，局部治疗为此时首选治疗。

目前多采用穿刺引流和腔内灌注化疗药物治疗胸腹腔积液，常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇、5－氟尿嘧啶及卡铂等。

然而，作为姑息治疗的腔内灌注化疗仅在少数患者中有效，对于恶性胸腹水至今仍无明确的治疗指南。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促进恶性胸腹腔积液的产生。

贝伐单抗作为一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，被推荐用于多种肿瘤的全身靶向治疗。

目前众多研究显示腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液具有一定的疗效，但国内暂无相关综述类报道。

本文现就腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的作用机制、最新研究进展及临床应用进行简要综述。

【收稿日期】2018－08－01【基金项目】国家自然科学基金资助项目（编号：81372547）【作者单位】中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001【作者简介】刁彦文（1991－），女，辽宁人，医师，硕士，主要从事消化道临床研究。

E－mail：diaoyanwen1227@163．com 【通讯作者】曲晶磊（1978－），女，辽宁人，主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤综合治疗研究。

E－mail：qujin-glei@hotmail．com 1腔内灌注贝伐单抗的作用机制1．1VEGF与胸腹腔积液VEGF是调控肿瘤血管生成最为重要的细胞因子，本质是一种与内皮细胞具有高亲和力的糖蛋白，可特异性与血管内皮细胞结合并增加血管通透性。

VEGF主要来源于血小板，肿瘤患者血清中VEGF水平与血小板计数正相关［1，2］。

早些年已有许多研究表明VEGF在恶性胸腹水形成中起着重要作用，且恶性胸腹腔积液中的VEGF水平明显高于良性疾病所致的胸腹腔积液。

最近有研究显示腹水中VEGF水平是腹膜转移的重要预后指标，在任何情况下胃癌伴腹水的患者都应考虑抗VEGF治疗［3］。

随后又有研究指出胸腹水中VEGF水平与肿瘤患者的总生存期显著相关，术前胸腹腔中较低的VEGF水平可提高患者的生存［4］。

1．2贝伐单抗与胸腹腔积液贝伐单抗是人源化单克隆IgG抗体，可定向与VEGF－A 的所有亚型结合，阻止VEGF－A与其受体结合，进而抑制血管内皮增生和新生血管的形成。

作为世界上第一个被批准用于抑制血管新生的单克隆抗体药物，Pichelmayer O等［5］首先报道了静脉注射贝伐单抗除对恶性肿瘤有效外，对恶性腹水也有效。

随后有大量的动物实验和小样本病例研究表明腹腔灌注贝伐单抗对恶性胸腹水有一定的作用。

其中患者例数最多的病例报道是在2007年ASCO会议上，El－Shami K等人［6］描述了对9例恶性腹水的患者进行腹腔灌注贝伐单抗治疗，所有接受贝伐单抗腹腔灌注（5mg/kg）的患者，腹水均得到了缓解，在至少2个月的时间内，腹水量没有累积增加，也无需重复穿刺放腹水治疗，无Ⅱ－Ⅴ级不良反应发生。

贝伐单抗可与血清中约97%的VEGF结合，这种对血小板来源的VEGF的抑制作用导致了贝伐单抗治疗中严重不良反应的发生，包括高血压、伤口延迟愈合、出血和胃肠道穿孔等［7］。

临床应用时需密切监测血压、凝血、生化、尿常规等指标。

1．3腔内灌注贝伐单抗的药代动力学贝伐单抗是大分子单克隆抗体，其血药浓度的检测多采用酶联免疫吸附法（ELISAs），通常静脉给药的情况下，贝伐单抗的半衰期约为20天，预计达到稳态的时间约为100天，肿瘤负荷越大贝伐单抗的清除率越高［8］。

在腔内给药的情况下贝伐单抗几乎不能透过血腹膜屏障，目前关于其药代动力学的研究也较少。

Yagi Y等人［9］利用胃癌腹膜转移伴皮下种植转移双模型的小鼠进行研究，实验结果显示腹腔灌注组贝伐单抗的腹膜清除率较低；而皮下给药组具有较高的血药浓度。

两种给药方式都可抑制腹膜结节生长和减少腹水产生，但与腹腔灌注组相比，皮下给药组无论在皮下肿瘤还是腹膜结节中贝伐单抗都优先累积。

尽管该研究结果显示胃癌腹膜转移模型中，贝伐单抗全身系统给药优于局部治疗，但却是早期首次关于腔内注射贝伐单抗药代动力学的临床前研究。

Passot G等人［10］曾利用健康兔的模型研究腹腔灌注贝伐单抗的药代动力学。

20只健康的兔子进行了包括腹膜切除术和胃肠吻合术在内的手术，并随机腹腔灌注贝伐单抗（25mg/kg）或安慰剂，另有3只兔子在不进行手术的情况下，腹腔灌注贝伐单抗。

术后腹腔灌注贝伐单抗组的兔子的血药浓度在24小时达到峰值，此后逐渐下降。

而非手术组的兔子的血浆中未检测到贝伐单抗。

这一结果表明：手术改变了腹腔灌注贝伐单抗的药代动力学，在非手术组中贝伐单抗没有穿过血腹膜屏障进入循环系统，也没有迅速从体循环中清除。

如果这个假设是正确的，那么机体就可以耐受更大剂量的腹腔灌注贝伐单抗，从而为疾病的局部控制提供最大的可能。

此实验研究对象为健康兔子，可能是剥离兔的腹膜后，药物直接穿过血腹膜屏障。

虽然目前对于腹膜转移癌是否具有相同的药代动力学暂不清楚，但该研究提供的数据为进一步研究人类腹腔灌注贝伐单抗的药代动力学提供了实验基础。

2腔内灌注贝伐单抗的临床应用2．1腔内灌注贝伐单抗在妇科肿瘤中的应用由于大多数卵巢、输卵管癌等容易腹腔内播散种植，腔内灌注化疗是一种较为理想的治疗方法。

此前3个大型的Ⅲ期临床试验（GOG104、GOG114、GOG172）已经证实晚期上皮性卵巢癌腔内灌注化疗药的生存获益优于静脉给药。

尽管如此，腔内灌注化疗并未被广泛接受与应用［11］。

Zhao H等［12］进行的腹腔灌注顺铂联合灌注贝伐单抗治疗卵巢癌恶性腹腔积液的Ⅲ期随机对照研究中，实验组31例患者腹腔灌注顺铂联合贝伐单抗（300mg），对照组27例患者腹腔灌注单药顺铂治疗（40mg/m2）。

最终结果显示实验组患者腹水中VEGF水平与基线相比明显下降，较对照组下降更为明显。

实验组患者具有良好的短期疗效，整体缓解率为90．32%，显著优于对照组（59．26%）；所有患者耐受性良好，没有严重的不良反应发生。

该研究表明腹腔灌注贝伐单抗联合顺铂是治疗卵巢癌恶性腹水的一种有效方法。

Du F等人［13］观察了贝伐单抗（静脉或者腹腔内给药）联合化疗治疗卵巢癌的疗效，结果显示腹腔灌注贝伐单抗组在疾病控制率、无进展生存期、总生存期等方面都要优于静脉治疗组。

最近Chen WC等人［14］进行的贝伐单抗治疗卵巢癌的经验性观察中，在贝伐单抗腹腔灌注组，7例患者腹腔灌注贝伐单抗（5mg/kg）后有6例腹水明显改善（85．6%）。

上述各研究提示无论是否联合化疗或者与其他药物联合腹腔灌注，贝伐单抗腹腔内给药是治疗卵巢癌恶性腹水的一种有效方法。

2．2腔内灌注贝伐单抗在消化道肿瘤中的应用结直肠癌原发灶切除后腹膜转移的发生率约为7．3% 7．9%，其发生率相比于肺、肝转移相对较低，然后预后却较差，若不干预中位生存约6个月［15］。

胃癌患者中约有53% 60%死于腹膜转移，当出现腹膜转移后中位生存期仅为1 3个月［16］。

腹腔热灌注化疗是一种新的治疗手段，可将热疗、腹腔化疗及腹腔灌洗三者有机结合，在预防与治疗腹膜转移癌、恶性腹水方面具有一定的疗效。

减瘤术与腹腔热灌注化疗联合治疗腹膜转移癌可使肠腺癌和腹膜假性黏液瘤患者的总生存时间分别达到33个月和130个月［17］。

Ver-hulst J［18］利用HT29细胞系在裸鼠腹腔内建立结直肠癌的腹膜转移模型，并进行腹腔热灌注奥沙利铂实验，遗憾的是在贝伐单抗腹腔给药预处理后疗效没有得到改善。