蛋白质构象病
蛋白质错误折叠与蛋白质构象病
蛋白质错误折叠与蛋白质构象病王明;李学周;符兆英【摘要】@@ 蛋白质折叠(protein folding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后,根据热力学与动力学的原理,或在分子伴侣的辅助下,卷曲形成特定的三维结构或构象的过程.【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)002【总页数】3页(P12-13,16)【作者】王明;李学周;符兆英【作者单位】延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000【正文语种】中文【中图分类】R3蛋白质折叠（protein folding）是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。
尽管一条多肽链在理论上可以折叠成多种不同的构象，但在一定条件下只有一种构象才是稳定的和具有生理活性的。
近年来的研究发现，蛋白质错误折叠（protein misfolding）或构象出现异常可导致疾病，称为蛋白质错误折叠病或构象病（conformational disease）［1］。
构象病概念的建立，是自从认识到蛋白质氨基酸序列的改变会导致疾病的发生（分子病）以来，人类在疾病认识上的一次新的飞跃。
对蛋白质错误折叠与疾病关系的研究是目前分子生物学领域的前沿课题之一。
本文综述蛋白质错误折叠及其所导致的几种疾病。
机体避免蛋白质错误折叠的质控机制包括两个步骤。
首先是发现与识别那些折叠出现异常或受到了损伤的蛋白质；然后是对能修复的异常折叠或损伤，在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，而对不能修复的，则通过泛素－蛋白酶体（ubiquitin－proteasome）系统或自噬体－溶酶体（autosomelysosome）途径降解清除［2］。
1.1 泛素－蛋白酶体蛋白降解系统泛素－蛋白酶体系统是细胞降解异常折叠蛋白质的主要机制。
蛋白质构象病
• Pael-R是一跨膜多肽,主要分布于黑质致密部多巴 胺神经元内,当在细胞过度表达时, Pael-R变成非 溶形式而不能折叠。未折叠的Pael-R可以引起蛋 白应激而损伤细胞。转染正常parkin蛋白的SHSY5Y细胞能有效阻止错误折叠蛋白应激,转染发 生突变parkin蛋白的细胞则失去了这种作用,导致 细胞死亡。可见, parkin蛋白可抑制错误折叠蛋 白应激而保护细胞。其功能障碍时,错误折叠的 Pael受体不能被泛素化降解,在细胞内聚集,引起 错误折叠蛋白应激而导致细胞死亡。
• 构象病问题不仅在医学上是一个发现，揭示了一 种新的致病的机制。构象病的提出更是在生物学 基本概念的发展过程中，是分子生物学中心法则 的发展中也是一个重要突破，突破了信息不能再 蛋白质之间传递的禁地
三、帕金森病
• 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震颤 麻痹(paralysis agitans)。
• DAT是一跨膜神经递质载体,位于多巴胺神 经元突触处细胞膜的表面,负责迅速吸收、 转运多巴胺神经递质。研究发现, parkin蛋 白不但能通过增强细胞表面DAT的表达来增 加对多巴胺的摄取,并能启动UPP降解错构 DAT可避免多巴胺神经元的退行性变,证实 DAT为parkin的新型底物,内质网形成正确 寡聚化DTA才能发挥其功能。
• 目前已知含量最丰富的分子伴侣糖调节蛋白 是在观察糖培养的鸡胚胎成纤维细胞时发现 的,属热休克蛋白家族成员,它们能利用ATP 水解的能量去加速蛋白质的折叠和阻止蛋白 质在内质网腔的堆积,确保内质网的蛋白质 正确折叠后输送到高尔基体,而非正确折叠 的蛋白质回到细胞质中经泛素-蛋白水解系 统降解。
• 蛋白水解系统由Ub, E1, E2, E3及26S蛋 白酶体等组成。该系统除了能够清除 结构异常蛋白外,还能调节细胞的周期 和凋亡。分子伴侣不仅能帮助新生肽 链组装成熟,还能与依赖ATP的蛋白水 解酶一起,负责对细胞内的蛋白质进行 “质量监控”。
阿尔兹海默症 蛋白构象
阿尔兹海默症蛋白构象阿尔兹海默症是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征之一是脑内蛋白质聚集形成斑块和缠结。
这些蛋白质聚集称为阿尔兹海默蛋白构象，它们在病人的大脑中逐渐积累，导致神经元的损坏和失去功能。
阿尔兹海默蛋白构象主要由两种蛋白质构成：β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。
Aβ蛋白是一种由胶原蛋白家族演化而来的小分子多肽，它在正常情况下通过代谢酶的作用被清除。
然而，在阿尔兹海默症患者中，Aβ蛋白会异常地聚集形成斑块，干扰神经元之间的正常通讯。
Tau蛋白是一种与微管相关的蛋白质，在正常情况下有助于维持神经元的结构和功能。
然而，当Tau蛋白出现异常时，它会失去其正常的折叠结构并聚集成缠结，进一步导致神经元的退化和死亡。
阿尔兹海默蛋白构象的形成与多种因素有关，包括遗传、环境和年龄等。
虽然我们目前对这些因素的具体作用机制还不完全了解，但研究表明，减少阿尔兹海默蛋白构象的积累可能有助于预防和治疗这种疾病。
在目前的研究中，科学家们致力于寻找能够干预阿尔兹海默蛋白构象的方法。
其中一种方法是通过药物干预来清除异常聚集的蛋白质。
例如，一些药物可以促进酶的活性，从而加速Aβ蛋白的降解和清除。
另外，一些药物也可以干扰Tau蛋白的异常聚集，从而减少其对神经元的损害。
除了药物干预外，一些研究还探索了其他方法来干预阿尔兹海默蛋白构象。
例如，一些研究表明，通过调整饮食和生活方式，如增加运动和改善睡眠，可能有助于降低阿尔兹海默蛋白构象的积累。
此外，一些研究还在探索通过基因治疗和免疫疗法来清除阿尔兹海默蛋白构象的可能性。
阿尔兹海默症蛋白构象是导致疾病发展的重要因素之一。
通过深入研究蛋白质构象的形成机制，我们可以为阿尔兹海默症的预防和治疗提供新的思路和方法。
希望在不久的将来，我们能够找到有效的干预手段，为患者提供更好的治疗和护理。
错误折叠与蛋白质构象病
错误折叠与蛋白质构象病生物物理系 2005级硕士研究生刘莹摘要：许多疾病的发生是由蛋白质错误折叠引起的,这类疾病被称为蛋白质错误折叠病。
蛋白质突变、泛素-蛋白酶和自噬功能的失常与蛋白质错误折叠的发生,异常蓄积和聚集有关。
本文综述了蛋白质错误折叠和聚集的机制和部分蛋白质构象病产生的机理。
关键词：蛋白质错误折叠；分子伴侣；泛素-蛋白酶系统；溶酶体途径；Prion；蛋白质是生物体的组成成分之一,在物质代谢、机体防御、血液凝固、肌肉收缩、细胞信息传递、个体生长发育、组织修复等方面均有不可替代的重要作用。
具有完整一级结构的多肽或蛋白质,只有当其折叠形成正确的三维空间结构才可能具有正常的生物学功能。
一旦蛋白质形成了错误的空间结构,将丧失其生物学功能,还会引起相关疾病,迄今已发现20 多种蛋白质的错误折叠与疾病相关,神经退行性疾病如阿尔茨海默病’s disease , AD) , 帕金森病(Parkinson’s disease , PD) ,亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease ,HD) ,朊蛋白病(prion disease) ,家族性肌萎缩侧索硬化症(familial amyotrophic lateral sclerosis ,ALS) 等均与错误折叠的蛋白质聚合和沉积有关。
一蛋白质折叠与降解的机制蛋白质的一级结构是其特定空间结构的基础,此外,肽链还需经过与翻译同时进行的和翻译完成后的化学加工,如形成二硫键,完成糖基化、羟基化、磷酸化等化学修饰。
这些化学修饰以及蛋白质亚基的非共价键聚合、蛋白质的靶向输送等均与肽链的折叠密切相关。
在细胞内大多数天然蛋白质能自发形成比较稳定的天然结构, 或被配体和代谢因子所稳定。
但约10 %～20 %新合成的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正确折叠。
此外,约有20 %新合成的多肽链不能形成正确的三维结构而被蛋白酶降解,包括由于错误转录和翻译形成的不完全蛋白质,翻译后受到化学损伤或其他因素引起的失活、去折叠或折叠错误的蛋白质。
构象病名词解释
构象病名词解释构象病（Conformational disease）是一种遗传性疾病，其特征是蛋白质失去原有的构象结构，导致功能丧失以及蛋白质沉积和堆积。
这种疾病主要由于特定蛋白质的突变或表达失调引起，进而导致了蛋白质分子折叠错误，从而出现构象的不稳定性。
疾病机制构象病的疾病机制可以归结为蛋白质构象变化引起的功能丧失以及异常沉积。
正常情况下，蛋白质的功能与其在三维空间中特定的构象结构密切相关。
然而，在构象病中，突变或表达失调导致蛋白质分子无法正确折叠形成稳定的构象结构。
这种错误的构象结构无法实现蛋白质的正常功能，从而产生了一系列的病理学改变。
此外，由于蛋白质构象的错误，某些构象病患者的蛋白质会异常沉积和堆积在不同的组织器官中。
这一沉积过程可能引起组织器官的损害和功能障碍，最终导致多种临床症状和疾病的发生。
常见的构象病构象病可以影响不同蛋白质，并导致不同的疾病。
以下是一些常见的构象病：1.Alzheimer病：Alzheimer病是一种神经系统疾病，其特征是脑中异常淀粉样蛋白质beta-淀粉样蛋白（beta-amyloid）的沉积和聚集。
这些异常的蛋白质构象导致了神经细胞的损害和死亡，进而导致认知功能障碍和记忆力丧失。
2.Huntington病：Huntington病是一种遗传性神经系统疾病，其特征是体细胞中带有CAG三核苷酸重复的HTT基因的突变。
这种突变导致HTT 蛋白质的异常构象，进而导致蛋白质的沉积和神经细胞的死亡。
患者表现出不同程度的运动障碍、认知功能障碍和情绪障碍。
3.2型糖尿病：2型糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是胰岛素信号通路的异常和胰岛β细胞的功能减退。
研究发现，2型糖尿病患者的胰岛素形成了异常的构象，无法正常与细胞膜相互作用，从而导致胰岛素的功能丧失。
治疗和研究进展由于构象病的发病机制较为复杂且各种疾病之间存在差异，目前尚无根治构象病的方法。
然而，对于某些构象病，研究人员已经取得了一定的进展。
蛋白质构象改变引起的疾病
蛋白质构象改变引起的疾病1. 引言说到蛋白质，很多人可能会想到“营养”，但实际上它们的角色可不仅仅是给我们提供能量哦。
蛋白质在体内像个勤劳的小工匠，负责构建细胞、运输营养，甚至还参与免疫反应。
但是，你知道吗？这群小工匠的“工作状态”可不是一成不变的，它们的形状和结构可是至关重要的。
今天咱们就来聊聊，蛋白质构象改变可能引起的那些麻烦事儿。
1.1 蛋白质的构象是什么？首先，得先弄明白什么是蛋白质构象。
简单来说，蛋白质就像个精巧的三维立体拼图，每一块都要放对地方，才能发挥作用。
想象一下，如果拼图的某一块儿放错了位置，整个画面可能就会变得四不像。
构象改变，就是蛋白质形状的变化，哪怕是一点小变化，可能就会引发一系列的大问题。
1.2 构象改变的原因那么，蛋白质的构象为什么会改变呢？哦，这里有很多原因，比如遗传突变、环境因素、甚至是一些外部刺激。
就像你在外面遇到突然的狂风暴雨，瞬间被吹得东倒西歪，蛋白质也可能在某些情况下受到影响。
换句话说，生活中一些看似不起眼的小事，可能会让蛋白质的“心情”大变。
2. 蛋白质构象改变引起的疾病2.1 阿尔茨海默病说到蛋白质构象改变，第一个想到的就是阿尔茨海默病。
这种病让很多人的记忆变得模糊不清，甚至连自己是谁都搞不清楚。
主要原因就是一种叫做“β淀粉样蛋白”的蛋白质开始错误折叠，形成了一种神经毒性物质。
这就像你在家里堆了一堆杂物，突然发现再也找不到钥匙了。
脑袋里的信息就像这些乱七八糟的东西，变得难以整理。
2.2 帕金森病再来看看帕金森病。
它是因为一种叫“α突触核蛋白”的蛋白质构象改变，导致神经细胞逐渐死亡。
患者往往会出现手抖、行动缓慢等症状。
可以想象一下，原本灵活自如的你，突然变得像个老奶奶，连喝水都要小心翼翼，心里那种不甘的感觉，真是让人感到无奈。
2.3 囊性纤维化还有囊性纤维化，它是由一种叫做CFTR的蛋白质缺陷引起的。
这个蛋白质本应该负责调节盐分和水分的平衡，但由于构象的改变，它就像一个被困在笼子里的小鸟，无法自由飞翔，导致肺部和消化系统的问题。
错误折叠与蛋白质构象病misfoldingandproteinconformational
二个中心法则
1. Genetics:
transcription translation
DNA
2. Protein:
RNA
Protein
中心法则
?
function
Sequence
folding
EPO-EPOR
ERPH1-EPOR
LiuS,LiuSY,ZhuXL, LiangHH,CaoAN,ChangZJandLaiLH*. Nonnaturalprotein-proteininteraction-pairdesignbykeyresiduesgrafting. PNAS,2007,104,5330
• Acquired (transmitted) form Iatrogenic CJD Kuru New Variant CJD (related to Mad Cow Disease)
Animal Prion Diseases
– Scrapie Sheep and goat – Bovine spongiform encephalopathy (Mad Cow Disease) Cattle – Feline spongiform encephalopathy Cat (domestic cats, cheetahs, pumas) – Transmissible mink encephalopathy Mink – Chronic wasting disease Mule deer, elk
A1662/A165 2
A1682/A165 2
benign malignant
0.98 0.43
0.65 0.23
0.64 0.56
0.49 0.37
蛋白质构象病
由于组织中特定蛋白质的错误折叠引
起空间结构或者构象变化，进而产生 沉淀所引起的疾病称为蛋白质构象病。 特点是正常蛋白质的二级及三级结构 发生不同程度的改变，而一级结构不 会发生变化。 传播和遗传方式有两种：一是通过成 熟蛋白质的构象变化生成产物的诱导； 另一种方式可能是未成熟的蛋白质生 理构象转化成纤维形式
Disease
疯互作用在
细胞环境（特定碱度、温度 等）下自己组装自己，这种 自我组装的过程被称为蛋白 质折叠。
1.核糖体在折叠中的作用 2.分子伴侣
3.mRNA
4.细胞内空间和环境的区域化
5.体内大分子拥挤环境
6.进化动力和适者生存
框架模型 疏水塌缩模型 扩散-碰撞-粘合机制 成核-凝聚-生长模型 拼版模型 格点模型
ＴＨＡＮＫ ＹＯＵ
PrPsc，从而致病。
PrPc α-螺旋 正常 PrPsc β-折叠 疯牛病
科学的灵感，决不是坐等可以等来的。如果 说，科学上的发现有什么偶然的机遇的话， 那么这种“偶然的机遇”只能给那些学有素 养的人，给那些善于独立思考的人，给那些 具有锲而不舍的精神的人，而不会给懒汉。 ---华罗庚（中国）
真理的大海，让未发现的一切事物躺卧在 我的眼前，任我去探寻。---牛顿（英国）
蛋白质折叠问题的提出，以及
为什么会成为热点 蛋白质折叠的定义 影响蛋白质折叠的一些因素 蛋白质折叠模型 蛋白质构象病
蛋白质折叠问题的提出
蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生 物物理学”的重要课题，它是分子生物 学中心法则尚未解决的一个重大生物学 问题。从一级序列预测蛋白质分子的三 级结构并进一步预测其功能，是极富挑 战性的工作。
1.由朊蛋白构象变化所引起的疾病：
致死性家族性失眠症、疯牛病、绵羊 瘙痒病； 2.淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾 病：阿尔茨海默病、前额颞痴呆综合 症、肌肉萎缩外侧硬化症、帕金森病； 3.抑丝酶家族构象异常所引起的疾病： 遗传性血管水肿、家族型早期发作痴 呆脑病。
生物化学第三章蛋白质化学名词解释
第三章蛋白质化学1蛋白质：是一类生物大分子，由一条或多条肽链构成，每条肽链都有一定数量的氨基酸按一定序列以肽键连接形成。
蛋白质是生命的物质基础，是一切细胞和组织的重要组成成分。
2标准氨基酸：是可以用于合成蛋白质的20种氨基酸。
3、茚三酮反应：是指氨基酸、肽和蛋白质等与水合茚三酮发生反应，生成蓝紫色化合物，该化合物在570mm波长处存在吸收峰。
4、两性电解质：在溶液中既可以给出H+而表现出酸性，又可以结合H+而表现碱性的电解质。
5、兼性离子：即带正电和、又带负电荷的离子。
6、氨基酸的等电点：氨基酸在溶液中的解离程度受PH值影响，在某一PH值条件下，氨基酸解离成阳离子和阴离子的程度相等，溶液中的氨基酸以兼性离子形式存在，且净电荷为零，此时溶液的PH值成为氨基酸的等电点。
7、单纯蛋白质：完全由氨基酸构成的蛋白质。
8、缀合蛋白质：含有氨基酸成分的蛋白质。
9、蛋白质的辅基：缀合蛋白质所含有的非氨基酸成分。
10、肽键：存在于蛋白质和肽分子中，是由一个氨基酸的α-羧基与另一个氨基酸的α-氨基缩合时形成的化学键。
11、肽平面：在肽单元中，羧基的π键电子对与氮原子的孤电子对存在部分共享，C-N键具有一定程度的双键性质，不能自由旋转。
因此，肽单元的六个原子处在同一个平面上，称为肽平面。
12、肽：是指由两个或者多个氨基酸通过肽键连接而成的分子。
13、氨基酸的残基：肽和蛋白质分子中的氨基酸是不完整的，氨基失去了氢，羧基失去了羟基，因而称为氨基酸的残基。
14、多肽：由10个以上氨基酸通过肽键连接而成的肽。
15、多肽链：多肽的化学结构呈链状，所以又称多肽链。
16、生物活性肽：是指具有特殊生理功能的肽类物质。
它们多为蛋白质多肽链的一个片段，当被降解释放之后就会表现出活性，例如参与代谢调节、神经传导。
食物蛋白质的消化产物中也有生物活性肽，他们可以被直接吸收。
17、谷胱甘肽：由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键连接构成的酸性三肽，是一种生物活性肽，是机体内重要的抗氧化剂。
蛋白质构象病与帕金森病关系研究进展
２ ｄａ ｅｅ ｎ ｅ ｈｏ ａｈ ． ｓ Ｍｅ ｉｂ ｔｓ ａ ｄ ｎ ｐ ｒｐ ｔｙ Ｎ Ｅｎ ｌＪ ｄ， ２ ０ ０ ８； ３ ８ ５
７４ ８
（３ ：２ ３ ２ ） ４ ３—２４ ４６
１ Ｖａｄ ａ ａｈ ４ ｉｙ ｔａ Ｓ，Ｊ ｒｇ ｌ ｎ ｎ ａｕ ｕａ Ｖ， Ｄ ｅｅｉｈ ＨＡ ｔａ． ｌｎｃｌ ｉｔｒ ｃ ｅ １Ｃ ｉｉａ
Ｗｏ ｄＳ ｉ ０ ８ Ｏ （ ） ４ ７９ ｒ ｃ，２ ０ ；３ ６ ：７ １— ４ ｌ
１ （４ ：４ ５ ７ ９ ） ７— ０
１ Ｆ ａ ｔｎ Ｊ ６ ｒｍｐｏ Ｅ， Ｃ ｒ ． ｌｓｉｅ ａｒｖｅ ｏ ｓｕ ｅｉ ｕ ｒ ＭＰ Ａ ｉｋｒｎ： ｅｉｗ ｆｉ ｓ ｎ ｎ ａ ｔ
摘 要
帕金森病是常见的 中枢神经 系统退行性疾病 ，以黑质和纹状体 多 巴胺能神 经元进行 性缺失及 一 ｙｕｌｎ ｓ ｃ ｉ 聚 ｎ ｅ
集 和 Ｌｗ 小体 的形成 为主要特点 ，其确切的病因及发病机 制尚不清楚 。近 年发现蛋 白质 的构 象发生改变 可 以导致一些 所 ｅｙ 谓 的蛋 白质构 象病 ，蛋 白质 结构改变 与疾病 的关系 已成为分子生物学新 的研 究前沿 ，蛋 白质构象 发生改变 在帕金森病发 病 中的作用越来越受 到人们的关注。本文就 帕金森病相关蛋 白质构象发生改变机制 及其之间 的相互 关系及对 帕金 森病发病 过
程 的影 响研究进展进 行综述 。
关键词 帕金森病 ；ｏ一 ｙｕｌ ｎ ｅ ｙ 【 ｓｎ ｃｅ ；Ｌ ｗ 小体 ；蛋 白质构象病 ｉ
帕金 森病 （ ａｋ ｓｎＳ ｉ ａｅ Ｄ） 是常见 的 Ｐ ｒｉ ｏ ’ｄｓ ｓ ，Ｐ ｎ ｅ
究 发 现 ，蛋 白质 分 子 的 氨 基 酸 序 列 虽 不 改 变 ，
蛋白质构象病提示的疾病防治新思路
蛋白质构象病提示的疾病防治新思路1. 引言在当今医学领域，蛋白质构象病成为了一个备受关注的研究热点。
蛋白质是生命活动的基本单位，它的构象不仅与生物功能密切相关，还在许多疾病的病理生理过程中发挥着关键作用。
深入研究蛋白质构象病不仅有助于我们更好地理解生命的奥秘，还为疾病的防治提供了新的思路和方法。
2. 蛋白质构象病的概念及意义2.1 蛋白质构象病的定义蛋白质构象病是指蛋白质因其构象的突变或异常而导致生物体发生疾病的一类疾病。
这些构象改变可能来自于蛋白质的原生态或变性态发生了改变，也可能是由于蛋白质的不正常折叠导致了构象的改变。
2.2 蛋白质构象病的意义蛋白质构象病的发生往往会引起生物体中许多重要蛋白质的功能受损或丧失，从而引起一系列疾病，如肿瘤、神经系统疾病和代谢性疾病等。
研究蛋白质构象病对于解决许多疾病的防治具有重要的意义。
3. 蛋白质构象病与疾病的关系3.1 蛋白质构象病在疾病中的作用许多疾病，如阿尔兹海默病、帕金森病和2型糖尿病等，都与蛋白质构象病密切相关。
蛋白质构象的改变会直接影响蛋白质的功能，从而导致疾病的发生和发展。
3.2 预防和治疗疾病的新思路通过深入研究蛋白质构象病，我们可以发现和了解导致疾病发生的根本原因，从而探索新的治疗方法和药物。
通过干预蛋白质构象，可以有效地预防和治疗一些疾病，为临床医疗带来新的突破。
4. 个人观点和结论蛋白质构象病是一个非常复杂和重要的问题，对于疾病的防治具有重要的意义。
通过深入研究蛋白质构象病，我们可以提出一些新的思路和方法，来预防和治疗疾病。
但是，蛋白质构象病研究目前还存在许多未知和难题，需要更多的科学家和研究者的共同努力，才能够取得更好的成果。
在总结和回顾整篇文章的内容之后，我个人认为蛋白质构象病是一个非常复杂而又重要的研究领域。
它对于我们研究疾病的发病机制和寻找新的治疗方法具有重要的意义。
希望我们能够不断深入研究蛋白质构象病，从而为人类健康的未来作出更大的贡献。
蛋白质构象病提示的疾病防治新思路
中 和 科苎 基 医 分 生 学 家 验 ． 京１０ ！ 协 医蔑学 础 学院 学 子 物 国 重 实 室 北 ００） 国 大 耋 医 … ……… 一… 一 … ０５ … ～ ’
摘 要 ：蛋 白质 构 象病 是 由于组 瓶 中特 定 的 蛋 白质 承 受 了构 象 变 化 ， 而 聚集 并 产 生沉 积 所 引起 的 一 进
种 疾 病 。 构 象 病 概 念 的 提 出 提 示 人 们 通 过 抑 制 或 者 逆 转 组 织 蛋 白质 的 变 构 来 防 治 疾 病 ， 文 就 本
蛋 占质 殉 象病 的概念 及 近 来 关 注较 多的 ０折 叠形 成 咀断 肽和 舟 子伴 侣 两 种 防治 思路 予 以 综述 。
讨 论 了 蛋 白 质 构 象 改 变 时 的 机 体 反 应 机
制
这 些 都 为 构 象 病 的提 出奠 定 了理 论
基 础 。 在 组 织 蛋 白质 发 生 太 小 的 改 变 和 构 象 的 变 化 后 ， 会 出 现 自我 聚 集 并 在 组 织 中 产 就 生 沉 淀 ， 就 是 出 现 了构 象 病 。 对 构 象 病 的 这 理 解 可 以 有 ３个 层 面 ： １ （ ）传 统 的 退 行 性 遗 传 病 也 会 出现 蛋 白 质 结 构 的 变 化 ， 这 是 通 但 过 突 变 ， 扰基 因 产 物 的 合 成 、 运 以及 稳 定 干 转 胜或 者 酶促 活 性 使 之 丧 失 生 理 功 能 所 致 ， 比 如 囊 性 纤 维 增 生 症 （ｙｔ ｂｏｉ） 家 族 性 ｃｓｉ ｆ ｒｓ 和 ｃｉ ｓ
维普资讯
《 命 的 化学 ） ０ ２年 ２ 生 ２０ ２卷 ２期
艾章 编 ：０ ０ Ｉ ３ （ ０ ２）２０１ ３ ） １０ 一３ ６ ２ ０ ０ ． ０ ４３
蛋白质构象病的结构蛋白质组学研究探讨
蛋白质构象病的结构蛋白质组学研究探讨
近几年来，结构蛋白质组学的研究受到了关注，它可以帮助我们
了解构象病，并有助于我们开发新的治疗方法。
构象病是一种与结构
蛋白质相关的综合性疾病，它影响蛋白质的构象和功能，从而导致细
胞发生损伤、疾病和死亡。
这些疾病常常伴随着伴性遗传多样性，可
以导致不稳定的基因组结构，血液凝固问题，多糖血症，嗜铬细胞病
变等。
为了研究构象病，科学家们使用结构蛋白质组学。
该方法通过分
析结构蛋白质的构象，功能，互作和结合等特性，可以更好地理解构
象病的发病机制。
通过结构蛋白质组学，研究者可以花费更少的时间
和金钱，从而在最短的时间内鉴定有关相关构象病的遗传起源，甚至
可以为相关构象病设计更有效的治疗方案。
结构蛋白质组学技术可以用来研究蛋白质及其相关疾病。
但是，
它也有一定的局限性。
它只能检测蛋白质构象中微小的异常，以及蛋
白质之间微妙的相互作用，而不能直接反映蛋白质的功能和应答机制。
另外，结构蛋白质组学研究中的技术手段也较为昂贵，大多数实验室
无法提供这种技术。
总之，结构蛋白质组学是一种重要的技术，可以帮助我们更好地
理解构象病的发病机制，并开发新的治疗方案。
尽管这种技术也有一
定的局限，但未来仍将在构象病研究和治疗中发挥重要作用。
综述：蛋白质构象病与β片层形成阻断肽（β-sheetbreaker
蛋白质构象病（protein conformational diseases，PCD）与β片层形成阻断肽（β-sheet breaker peptide）张岚北京大学基础医学院 生物物理学系蛋白质的生物功能依赖其三维结构，这是由它的氨基酸序列在蛋白质折叠过程中决定的。
生物医学研究表明，蛋白质空间构象的异常变化会引起疾病的发生，由此形成了蛋白质构象病（protein conformational diseases，PCD）这一新概念。
1997年，Robin W Carrell（conformational diseases）提出了“构象病”的概念，并以此解释了一些疾病的发病机制1。
2000年6月在美国弗吉尼亚召开了“α1抗胰蛋白酶缺陷症及蛋白质构象病”，讨论了蛋白质构象改变时机体的反应机制2，为构象病奠定了理论基础。
PCD是由于组织中特定的蛋白质发生了构象变化，进而聚集并产生沉淀，最终出现组织器官的病理性改变的一组疾病。
与以往按照病原体或病理特征进行分类的传统疾病不同，它可以在分子水平上解释疾病的发病机制，为人们对这些复杂疾病进行更基础的研究及开发治疗方法提供了广阔前景。
构象病及其涉及的蛋白质见表1。
涉及的蛋白质 疾病纤维化和聚集物血红蛋白 镰状细胞贫血不稳定血红蛋白包含体溶血药物诱导的包含体溶血朊蛋白 克雅氏病CJD新型变异性克雅氏病（？牛海绵状脑病）Gerstmann-Straussler-Scheinker 综合症致死性家族失眠症库鲁病抑丝酶 α1抗胰蛋白酶缺乏致肺气肿、肝硬化抗凝血酶缺乏致血栓病C1抑制物缺乏致血管性水肿神经抑丝酶包涵体家族性脑病（FENIB）谷胺酰胺重复蛋白 遗传性神经变性病亨廷顿病脊髓小脑共济失调Dentat-rubro-pallido-Ljysian 萎缩Machado-Joseph 萎缩β淀粉样蛋白 阿尔兹海默病唐氏综合症家族性阿尔兹海默β淀粉样蛋白前体早老蛋白1&2淀粉样变性病免疫球蛋白轻链 系统性AL淀粉样变性结节性AL淀粉样变性血清淀粉样A蛋白 反应系统性AA淀粉样变性慢性炎症疾病甲状腺素运载蛋白 老年系统性淀粉样变性家族性淀粉样变性神经障碍家族性心脏淀粉样变性β2微球蛋白 血液透析淀粉样变性前列腺淀粉样变性载脂蛋白A-Ⅱ 家族性淀粉样变性多发性神经病家族性血管淀粉样变性Cystatin C 遗传性（冰岛）脑血管病溶菌酶 家族性血管淀粉样变性胰岛淀粉样多肽 2型糖尿病表1 蛋白质构象病及其涉及的蛋白质摘自：Conformational Dieases11.蛋白质构象病及其分子构象病理学1.1蛋白质分子纤维化及聚集1.1.1 血红蛋白（Hb）和镰状细胞贫血在镰状细胞贫血患者的红细胞中，Hb→Hbs。
蛋白质构象病
３ 袁锋．农业昆虫学（ 第 ３ 版） ．北京： 中国农业出版社， ２００１， １１—２１．
（ ＢＦ）
１０
生物学通报
２００５ 年 第 ４０ 卷 第 ９ 期
１．１ 朊蛋白与构象病 朊 蛋 白 （ ＰｒＰｃ） 是 一 种 细 胞 膜 表 面 的 糖 蛋 白，具 有 铜 离 子 转 运 、信 号 转 导 及 抗 氧 化 等 多 种功能， 能够调节神经元内游离钙的浓度。朊蛋白病 （ ｐｒｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ） 是由神经元上正常胞质的朊蛋白 （ ＰｒＰｃ） 发 生 异 常，变 构 成 病 理 性 蛋 白 （ ＰｒＰｓｃ） 而 导 致 的 播 散性海绵状脑病，是一类人兽共患性疾病。包括疯牛病 （ 即 牛 海 绵 状 脑 病 ，ｂｏｖｉｎｅ ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ， ＢＣＥ） 等。
迹 。同 样 ， 可 以 根 据 口 器 的 类 型 ， 对 有 害 昆 虫 在 化 学 防
治时采取不同化学剂型的农药进行防治， 如对咀嚼式
口器的害虫， 需要使用胃毒剂， 把农药喷洒在作物上，
或 拌 在 该 类 害 虫 喜 欢 的 食 物 中 制 成 毒 饵 。对 于 刺 吸 式
口器的害虫， 需要使用内吸剂， 把这些药剂喷在植物
分子伴侣是一类可以调节蛋白质构象的特殊蛋 白 质 。它 们 通 过 控 制 结 合 和 释 放 来 帮 助 被 结 合 多 肽 在 体 内 的 折 叠 、组 装 、转 运 或 降 解 等 。最 近 发 现 的 药 物 分 子 伴 侣 （ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ） 就 是 其 中 一 类 ， 它 们能选择性地与发生错误折叠的蛋白质结合， 并使其 恢 复 功 能 ［ ６］ 。 因 而 设 计 特 定 的 分 子 伴 侣 已 成 为 防 治 蛋 白质构象病的新途径。
蛋白质构象病名词解释
蛋白质构象病名词解释
蛋白质构象病是指由于蛋白质的构象发生异常变化而导致的疾病。
这种疾病通常与蛋白质的结构、构象变化、异常构象、遗传因素、环境因素、诊断方法以及治疗策略等方面密切相关。
以下是这些方面的详细解释。
一、蛋白质结构
蛋白质是生命活动中不可或缺的分子之一，具有复杂的结构和功能。
蛋白质的结构包括一级结构、二级结构、三级结构和四级结构等层次，这些结构决定了蛋白质的生物学活性和功能。
二、构象变化
构象变化是指蛋白质在空间结构上的变化，这种变化可能影响蛋白质的功能。
在某些情况下，蛋白质的构象可能发生异常变化，导致蛋白质的功能异常，进而引发疾病。
三、异常构象
异常构象是指蛋白质的构象发生异常变化，这种变化可能导致蛋白质的功能异常。
异常构象可能是由于遗传因素或环境因素引起的，如基因突变、环境污染等。
四、遗传因素
遗传因素是导致蛋白质构象病的重要原因之一。
基因突变可能导致蛋白质的合成出现问题，导致蛋白质的结构和功能异常，进而引发疾病。
五、环境因素
环境因素也可能导致蛋白质的构象发生变化。
例如，环境污染、药物摄取、紫外线照射等因素可能导致蛋白质的结构和功能异常，进而引发疾病。
六、诊断方法
诊断蛋白质构象病的方法主要包括生化检测、免疫学检测和分子生物学检测等。
这些方法可以检测蛋白质的结构和功能，以及基因突变等情况，帮助医生确诊疾病。
七、治疗策略
治疗蛋白质构象病需要根据具体情况制定相应的策略。
治疗方法包括药物治疗、基因治疗和蛋白质工程等。
此外，合理的饮食和生活习惯也可能有助于预防和治疗蛋白质构象病。
浅谈蛋白质折叠与构象病
浅谈蛋白质折叠与构象病(侯萌 北京大学医学部，100083，北京）摘要：蛋白质折叠是蛋白质发挥正常生理功能一个重要的前提条件。
蛋白质折叠问题也被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。
本文介绍了蛋白质折叠的概念，简单阐述了蛋白质折叠的热力学和动力学控制，在蛋白质体外、体内折叠技术中，着重论述了分子伴侣的概念、分类及作用机制。
之后又介绍了现今很热门的蛋白质折叠病和“第二遗传密码”，并在此基础之上对今后蛋白质折叠的研究提出了一些粗浅的展望。
关键词：蛋白质折叠分子伴侣第二遗传密码1.引言您知道蛋白质折叠吗？这是一个很新的词。
新到什么程度？您可以上网到著名的不列颠百科全书网站检索一下protein folding（蛋白质折叠），还没有相应的解释。
您知道“蛋白质折叠病”吗？疯牛病、老年性痴呆症、囊性纤维病变、家族性高胆固醇症、家族性淀粉样蛋白症、某些肿瘤、白内障等等都是“折叠病”。
就是相关蛋白质的三维空间结构异常。
这种三维空间结构异常是由于致病蛋白质分子通过分子间作用感染正常蛋白质而造成的。
请注意，致病蛋白质分子与正常蛋白质分子的构成完全相同，只是空间结构不同。
您知道蛋白质折叠有多复杂吗？美国“科学美国人”曾经载文称，用当今最快的计算机模拟计算蛋白质折叠，要花一百年！而当今最快的计算机已经达到每秒几万亿甚至十几万亿次浮点运算的高速了。
研究蛋白质的折叠，是生命科学领域的前沿课题之一。
蛋白质是一种生物大分子，基本上是由20种氨基酸以肽键连接成肽链。
肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，包括二级结构和三级结构二个主要层次。
有的蛋白质由多条肽链组成，每条肽链称为亚基，亚基之间又有特定的空间关系，称为蛋白质的四级结构。
所以蛋白质分子有非常特定的复杂的空间结构。
蛋白质担负着复杂的生化反应，同时在生物合成以后，蛋白质本身也经历着繁杂的生理过程。
蛋白质自翻译以后，还需进行一系列的翻译后过程，包括跨膜转运、修饰加工、折叠复性、生化反应、生物降解等. 这些过程似乎都伴随着蛋白质的结构转换，不但受蛋白质肽链自身的热力学稳定性所控制，而且还受动力学过程控制. 这不仅是蛋白质拓扑学因素的需要，而且也是某些蛋白质生理功能调节所必需的。
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PrPc α-螺旋
PrPsc β-折叠
正常
疯牛病
科学的灵感，决不是坐等可以等来的。如果 说，科学上的发现有什么偶然的机遇的话， 那么这种“偶然的机遇”只能给那些学有素 养的人，给那些善于独立思考的人，给那些 具有锲而不舍的精神的人，而不会给懒汉。 ---华罗庚（中国）
真理的大海，让未发现的一切事物躺卧在 我的眼前，任我去探寻。---牛顿（英国）
1.由朊蛋白构象变化所引起的疾病： 致死性家族性失眠症、疯牛病、绵羊 瘙痒病；
2.淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾 病：阿尔茨海默病、前额颞痴呆综合 症、肌肉萎缩外侧硬化症、帕金森病；
3.抑丝酶家族构象异常所引起的疾病： 遗传性血管水肿、家族型早期发作痴 呆脑病。
疯牛病 疯牛病是由朊病毒蛋白(prion protein, PrP) 引起的一组人和动物神经退行性病变。 正常的PrP富含α-螺旋，称为PrPc。PrPc在 某种未知蛋白质的作用下可转变成全为βＮＫ ＹＯＵ
Disease
疯牛
免疫 病毒
库鲁病
病毒
蛋白质可凭借相互作用在 细胞环境（特定碱度、温度 等）下自己组装自己，这种 自我组装的过程被称为蛋白 质折叠。
1.核糖体在折叠中的作用 2.分子伴侣
3.mRNA 4.细胞内空间和环境的区域化 5.体内大分子拥挤环境 6.进化动力和适者生存
框架模型 疏水塌缩模型 扩散-碰撞-粘合机制 成核-凝聚-生长模型 拼版模型 格点模型
蛋白质折叠问题的提出，以及 为什么会成为热点
蛋白质折叠的定义 影响蛋白质折叠的一些因素 蛋白质折叠模型 蛋白质构象病
蛋白质折叠问题的提出
蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生 物物理学”的重要课题，它是分子生物 学中心法则尚未解决的一个重大生物学 问题。从一级序列预测蛋白质分子的三 级结构并进一步预测其功能，是极富挑 战性的工作。
由于组织中特定蛋白质的错误折叠引 起空间结构或者构象变化，进而产生 沉淀所引起的疾病称为蛋白质构象病。
特点是正常蛋白质的二级及三级结构 发生不同程度的改变，而一级结构不 会发生变化。
传播和遗传方式有两种：一是通过成 熟蛋白质的构象变化生成产物的诱导； 另一种方式可能是未成熟的蛋白质生 理构象转化成纤维形式