蛋白质构象改变与疾病ppt课件
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蛋白质构象改变与疾病PPT课件
4
蛋白质构象病分类
慢性炎症疾病
甲状腺素运载蛋白
老年系统性淀粉样 变性 家族性淀粉样变性 神经障碍 家族性心脏淀粉样 变性
β2微球蛋白
血液透析淀粉样变 性 前列腺淀粉样变性
载脂蛋白A-Ⅱ
家族性淀粉样变性 多发性神经病 家族性血管淀粉样 变性
Cystatin C
遗传性（冰岛）脑 血管病
溶菌酶
家族性血管淀粉样 变性
10
显微病理基础主要为两个方面：一是神经斑， 另一是神经纤维缠结。阿尔茨海默病患者体 内特别是脑内的β淀粉样蛋白浓度显著升高， 特别是42个氨基酸残基的片段不成比例的含 量升高， β折叠增加，故易于积聚而形成淀 粉样斑块。神经纤维缠结主要由高度磷酸化 的微管相关的Tau蛋白异常折叠聚集而成。
老年痴呆斑 神经丝缠结 11
胰岛淀粉样多肽 2型糖尿病
5
常见蛋白质构象病
这类疾病包括： 人纹状体脊髓变性病 亨廷顿舞蹈病 疯牛病囊 性纤维病变 白内障 某些肿瘤等
帕金森病
老年痴呆症
6
1.传染性海绵状脑病( TSEs ) 传染性海绵状脑病又称朊蛋白病或朊粒病是 由传染性蛋白质致病因子朊蛋白或朊粒(PrP) 引起的一类致死性的神经系统退行性疾病， 传染性强，死亡率高，包括人类的库鲁病、 克-雅病，牛的海绵状脑病( 即疯牛病) 和羊 的瘙痒病。
3 化学修饰 tau蛋白超磷酸化是导致AD
形成的重要原因。tau蛋白质的超磷酸化
不仅降低与微管的结合而且自身聚合成
稳定的双螺旋丝(PHF) ，从而增强了抵
抗需钙蛋白酶的作用。
13
4 酶与生长因子 蛋白激酶与蛋白磷酸化酶的平衡 对tau蛋白是否发生磷酸化至关重要。在中枢神经 系统，转化生长因子β (TGF—β),可能间接促进 或介导tau蛋白质的沉积。 5 温度 感染性发热，体温由生理性37℃ 上升到 40～41℃ ，使变异α抗胰蛋白酶分子内环一片层 多聚化快速形成。
蛋白质构象病分类
慢性炎症疾病
甲状腺素运载蛋白
老年系统性淀粉样 变性 家族性淀粉样变性 神经障碍 家族性心脏淀粉样 变性
β2微球蛋白
血液透析淀粉样变 性 前列腺淀粉样变性
载脂蛋白A-Ⅱ
家族性淀粉样变性 多发性神经病 家族性血管淀粉样 变性
Cystatin C
遗传性（冰岛）脑 血管病
溶菌酶
家族性血管淀粉样 变性
10
显微病理基础主要为两个方面：一是神经斑， 另一是神经纤维缠结。阿尔茨海默病患者体 内特别是脑内的β淀粉样蛋白浓度显著升高， 特别是42个氨基酸残基的片段不成比例的含 量升高， β折叠增加，故易于积聚而形成淀 粉样斑块。神经纤维缠结主要由高度磷酸化 的微管相关的Tau蛋白异常折叠聚集而成。
老年痴呆斑 神经丝缠结 11
胰岛淀粉样多肽 2型糖尿病
5
常见蛋白质构象病
这类疾病包括： 人纹状体脊髓变性病 亨廷顿舞蹈病 疯牛病囊 性纤维病变 白内障 某些肿瘤等
帕金森病
老年痴呆症
6
1.传染性海绵状脑病( TSEs ) 传染性海绵状脑病又称朊蛋白病或朊粒病是 由传染性蛋白质致病因子朊蛋白或朊粒(PrP) 引起的一类致死性的神经系统退行性疾病， 传染性强，死亡率高，包括人类的库鲁病、 克-雅病，牛的海绵状脑病( 即疯牛病) 和羊 的瘙痒病。
3 化学修饰 tau蛋白超磷酸化是导致AD
形成的重要原因。tau蛋白质的超磷酸化
不仅降低与微管的结合而且自身聚合成
稳定的双螺旋丝(PHF) ，从而增强了抵
抗需钙蛋白酶的作用。
13
4 酶与生长因子 蛋白激酶与蛋白磷酸化酶的平衡 对tau蛋白是否发生磷酸化至关重要。在中枢神经 系统，转化生长因子β (TGF—β),可能间接促进 或介导tau蛋白质的沉积。 5 温度 感染性发热，体温由生理性37℃ 上升到 40～41℃ ，使变异α抗胰蛋白酶分子内环一片层 多聚化快速形成。
蛋白质的结构及功能课件.ppt
蛋白质的结构及功能课件
2. 侧链有极性但不带电荷的氨基酸是极性中 性氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
3. 侧链含芳香基团的氨基酸是芳香族氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
4. 侧链含负性解离基团的氨基酸是酸性氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
5. 侧链含正性解离基团的氨基酸属于碱性 氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
3. 氧化供能
蛋白质的结构及功能课件
第一节
蛋白质的分子组成
The Molecular Component of Protein
蛋白质的结构及功能课件
蛋白质的元素组成 主要有C、H、O、N和S。 有些蛋白质含有少量P或金属元素Fe、
Cu、Zn、Mn、Co、Mo，个别蛋白质还 含有 I 。
蛋白质的结构及功能课件
蛋白质的结构及功能课件
第三节
蛋白质结构与功能的关系
The Relation of Structure and Function of Protein
蛋白质的结构及功能课件
一、蛋白质一级结构与功能的关系
（一）一级结构是空间构象的基础
二
硫
键
牛核糖核酸酶的 一级结构
蛋白质的结构及功能课件
去除尿素、 β-巯基乙醇
蛋白质的结构及功能课件
生物化学与医学
• 生物化学的理论与技术已渗透到医学科 学的各个领域
• 生物化学在生命科学中占有重要的地位 • 生物化学的发展促进了疾病病因、诊断
和治疗的研究
蛋白质的结构及功能课件
本课内容简介（一）
• 蛋白质的结构与功能 •酶 • 生物氧化 • 糖代谢 • 脂类代谢 • 氨基酸代谢
几种特殊氨基酸
Gly：无手性碳原子。 Pro：为环状亚氨基酸。 Cys：可形成二硫键。
2. 侧链有极性但不带电荷的氨基酸是极性中 性氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
3. 侧链含芳香基团的氨基酸是芳香族氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
4. 侧链含负性解离基团的氨基酸是酸性氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
5. 侧链含正性解离基团的氨基酸属于碱性 氨基酸
蛋白质的结构及功能课件
3. 氧化供能
蛋白质的结构及功能课件
第一节
蛋白质的分子组成
The Molecular Component of Protein
蛋白质的结构及功能课件
蛋白质的元素组成 主要有C、H、O、N和S。 有些蛋白质含有少量P或金属元素Fe、
Cu、Zn、Mn、Co、Mo，个别蛋白质还 含有 I 。
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第三节
蛋白质结构与功能的关系
The Relation of Structure and Function of Protein
蛋白质的结构及功能课件
一、蛋白质一级结构与功能的关系
（一）一级结构是空间构象的基础
二
硫
键
牛核糖核酸酶的 一级结构
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去除尿素、 β-巯基乙醇
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生物化学与医学
• 生物化学的理论与技术已渗透到医学科 学的各个领域
• 生物化学在生命科学中占有重要的地位 • 生物化学的发展促进了疾病病因、诊断
和治疗的研究
蛋白质的结构及功能课件
本课内容简介（一）
• 蛋白质的结构与功能 •酶 • 生物氧化 • 糖代谢 • 脂类代谢 • 氨基酸代谢
几种特殊氨基酸
Gly：无手性碳原子。 Pro：为环状亚氨基酸。 Cys：可形成二硫键。
蛋白质结构与功能-3(临床3班)PPT幻灯片
38
一、透析及超滤法可去除蛋白质溶液中的小 分子化合物
* 透析(dialysis)
利用透析袋把大分子蛋白质与小 分子化合物分开的方法。
* 超滤法
应用正压或离心力使蛋白质溶液透 过有一定截留分子量的超滤膜，达 到浓缩蛋白质溶液的目的。
39
二、丙酮沉淀、盐析及免疫沉淀是常用的 蛋白质沉淀方法
*使用丙酮沉淀时，必须在0～ 4℃低温下进行，丙酮用量一 般 10 倍 于 蛋 白 质 溶 液 体 积 。 蛋白质被丙酮沉淀后，应立 即分离。除了丙酮以外，也 可用乙醇沉淀。
Mb为直角双曲线，表明易 与O2结合，在O2分压低时 易结合O2。
Hb为S状曲线，表明在O2分 压低时易释放O2；提示Hb 四个亚基与4个O2结合时有 不同的平衡常数。第4个亚 基结合最快（ S曲线后半部 呈直线上升）
据S曲线可知，第一个亚基 与O2结合后促进了第二、 三亚基与O2的结合，当前 三个亚基与O2的结合后， 大大促进了第四个亚基与 O2的结合。这种效应称为 正协同效应。
3
二、蛋白质的功能依赖特定空间结构 （空间结构与功能的关系）
蛋白质的空间结构是其功能活性的基础。
构象发生变化，其功能活性也随之改变，蛋白质多种 多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关。
6
（二）通过构象改变（变构）可调节蛋白质活性
蛋白质的变构效应（allosteric effect) 变构效应亦称别构效应，是指一个蛋白质与其配体 (或其他蛋白质)结合后，蛋白质的空间结构发生改 变，并伴随其功能的变化。
淀粉样纤维沉淀
慢性进行性致死性神经变性 朊蛋白病（疯牛病）
认真处理血制品 白细胞是致病因子的载体
预防医源性传染（医疗器械） 脑、脊髓、眼组织、扁桃体等
一、透析及超滤法可去除蛋白质溶液中的小 分子化合物
* 透析(dialysis)
利用透析袋把大分子蛋白质与小 分子化合物分开的方法。
* 超滤法
应用正压或离心力使蛋白质溶液透 过有一定截留分子量的超滤膜，达 到浓缩蛋白质溶液的目的。
39
二、丙酮沉淀、盐析及免疫沉淀是常用的 蛋白质沉淀方法
*使用丙酮沉淀时，必须在0～ 4℃低温下进行，丙酮用量一 般 10 倍 于 蛋 白 质 溶 液 体 积 。 蛋白质被丙酮沉淀后，应立 即分离。除了丙酮以外，也 可用乙醇沉淀。
Mb为直角双曲线，表明易 与O2结合，在O2分压低时 易结合O2。
Hb为S状曲线，表明在O2分 压低时易释放O2；提示Hb 四个亚基与4个O2结合时有 不同的平衡常数。第4个亚 基结合最快（ S曲线后半部 呈直线上升）
据S曲线可知，第一个亚基 与O2结合后促进了第二、 三亚基与O2的结合，当前 三个亚基与O2的结合后， 大大促进了第四个亚基与 O2的结合。这种效应称为 正协同效应。
3
二、蛋白质的功能依赖特定空间结构 （空间结构与功能的关系）
蛋白质的空间结构是其功能活性的基础。
构象发生变化，其功能活性也随之改变，蛋白质多种 多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关。
6
（二）通过构象改变（变构）可调节蛋白质活性
蛋白质的变构效应（allosteric effect) 变构效应亦称别构效应，是指一个蛋白质与其配体 (或其他蛋白质)结合后，蛋白质的空间结构发生改 变，并伴随其功能的变化。
淀粉样纤维沉淀
慢性进行性致死性神经变性 朊蛋白病（疯牛病）
认真处理血制品 白细胞是致病因子的载体
预防医源性传染（医疗器械） 脑、脊髓、眼组织、扁桃体等
蛋白质结构与疾病ppt课件
疯牛病
bovine spongiform enceohalopathy (BSE)
mad cow disease;
医学上称为牛脑海绵状病，简称BSE。
1985年4月，在英国首先发现，进行组织病理学
检查，并于1986年11月将该病定名为BSE。
疯牛病
神经症状：
1. 最常见的是精神状态的改变，如恐惧、
分子伴侣
(chaperon)
是细胞内一类通过提供一个保护环境，可识别肽 链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确 折叠的保守蛋白质。
功能
①封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段； ②创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠 互不干扰； ③促进蛋白质折叠和去聚集； ④遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。
伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠 杆菌的Gro EL和Gro ES（真核细胞中同源 物为HSP60和HSP10）等家族。 作用: 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形 成天然空间构象的微环境。
Gro
EL-Gro ES复合物
当待折叠肽链进入Gro EL的桶状空腔后，Gro ES可作为“盖子”瞬时封闭Gro EL空腔出口。封 闭后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环境。
暴怒和神经质。
2. 3％的病例出现姿势和运动异常，通
常为后肢共济失调、颤抖和倒下。
3. 90％的病例有感觉异常，表现多样，
但最明显的是触觉和听觉减退。
疯牛病
一般症状是体质下降（78％）、体重减轻
（73％）和产奶量减少，大部分病牛保持
良好的食欲。
疯牛病
在人体上发作为新型克雅病，英文简称为CJD，它 与普通的克雅病症状相同，而致病方式不同。 症状为脑部组织形成海绵状空洞，使患者记忆衰退、 浑身发颤、痴呆、神经失常，最终导致死亡。
蛋白质结构与功能的关系PPT医学课件
给定氧压下的氧分数饱和度
Y值可用分光光度计法测定
根据henry定律，溶于液体的任一气体的浓度与液 面上的该气体分压成正比。 . 12
• Y=1 • Y=0.5
Mb被氧完全饱和 p(O2)=K=P50
P50 ：Mb被氧半饱和时的氧分压
.
13
方程的实际曲线是双曲线形 氧结合曲线，根据实验数据 制作的的氧结合曲线如下：
四、免疫系统和免疫球蛋白
免疫（immunity）是人类和脊椎动物最重要的防 御机制。免疫系统能在分子水平上识别“自我” 和“非我”，然后破坏那些被鉴定为非我的实 体。 生理水平上：多种类型蛋白质，分子和细胞之 间的一套复杂而协调的相互作用 个别蛋白质水平上：配体与蛋白质可逆结合的 一个生化系统 .
亚基组成
胚胎
z
e
z2e2
胎儿
出生到死亡
Hb F
Hb A
a
a
g
b
a 2 g2
a 2b 2
出生到死亡
Hb A2
a
d
a2d2
各阶段间有相当多的重叠
.
18
2.血红蛋白的三维结构
Hb分子近似球形，所有脊椎动物的Hb都显示基本相 同的三维结构（如图），四个亚基占据4个顶角，四 个血红素基分别位于每个多肽链的裂隙处。并暴露 在分子表面。
卟啉铁
. 19
• 肌红蛋白
血红蛋白α
血红蛋白β
血红蛋白的a链和b链的三级结构和肌红蛋白链的三 级结构非常相似。然而，事实上141个氨基酸残基中 只有27个位置的残基对于人的这3种多肽链是共有的。 这表明，十分不同的氨基酸序列也能够规定出十分 相似的三级结构
. 20
血红蛋白的b链和肌红蛋白链的三级结构十分相似 . 21
生物化学蛋白质的三维结构(共44张PPT)
Side view
问题：羊毛衫等羊毛制品在热水中洗涤变长，经枯燥又收缩，而丝制品 经同样处理不收缩，请解释这两种现象。
【解】羊毛纤维多肽链的主要构件单位为连续α-螺旋圈，螺距为0.54nm，在加 热下纤维多肽伸展为 -折叠，相邻R基团之间的距离变为0.7nm，所以变长了； 枯燥后重新由 -折叠转化为α-螺旋，所以收缩了。丝制品是丝心蛋白，为 -折 叠的多肽链，其内含丝氨酸等包装紧密的侧链，比羊毛纤维多肽中的α-螺旋稳 定，所以洗涤枯燥构象根本不变。
假设干β折叠股反平行组合而成，两个β股之间通过一 个发夹链接起来。
六、超二级结构&结构域——结构域：
➢ “结构域〞是在二级结构或超二级结构的根底上形成三级结构的局部折叠区,是相对独立的 紧密球状实体。对那些较小的球状蛋白质分子或亚基来说,结构域和三级结构是一个意思,也 就是说这些蛋白质或亚基是单结构域的如红氧还蛋白等；较大的蛋白质分子或亚基其三级 结构一般含有两个以上的结构域，即多结构域的,其间以柔性的铰链〔hinge〕相连，以便相 对运动。
α-螺旋
肽链像螺旋一样盘曲上升，每3.6个氨基酸残 基螺旋上升一圈，每圈螺旋的高度为0.54nm， 每个氨基酸残基沿轴上升0.15nm，螺旋上升时， 每个残基沿轴旋转100º；
α-螺旋稳定性主要靠氢键来维 持，多肽主链上第n个残基的羰 基和第n+4个残基的酰氨基形成 氢键，环内原子数13，氢键的取 向几乎与轴平行；
肌钙蛋白的两个结构域。
③稳定蛋白质三维结构的作用力——疏水作用和二硫键
➢疏水作用〔hydrophobic interaction)：水介质中球状蛋白质的折叠总是倾向与把疏 水残基埋藏在分子的内部，这一现象称为疏水作用，它在稳定蛋白质的三维结构方面 占有突出地位。疏水作用其实并不是疏水基团之间有什么吸引力的缘故，而是疏水基 团或疏水侧链出自避开水的需要而被迫接近。
蛋白质的构象变化与功能
蛋白质的构象变化与功能蛋白质作为生物大分子之一，其功能具有多样性和复杂性。
蛋白质的功能从高度特定的酶催化，到受体信号传导和结构支持等多种方面，都与其构象变化密切相关。
构象变化指的是蛋白质分子在不同的条件下，经历的三维结构的变化，而蛋白质构象的变化直接影响其功能的实现。
蛋白质的多种构象状态在自然界中，蛋白质可以耐受极端的物理化学环境，如超低温、高压、众多化学反应等等。
在不同的条件下，蛋白质会呈现出多种构象状态。
如无溶剂条件下的蛋白质颗粒态，具有高度有序的构象特征；而在水溶液中的蛋白质则呈现出更加灵活多变的状态。
此外，蛋白质在固态、液态、气态状況下的结构会有所不同。
蛋白质的二级结构是蛋白质构象变化的基础蛋白质构象变化的基础是其二级结构的变化。
蛋白质的二级结构指的是蛋白质中α-螺旋和β-折叠这两种主要的规则结构。
这两种二级结构虽然是不同的，但都可以具备折叠和展开的状态。
例如，在蛋白质酶催化反应时，催化位点处的蛋白质结构会被构象变化（如α-螺旋向β-折叠的转换），从而导致反应速率的加快。
蛋白质构象变化的实验观测蛋白质的构象变化虽然是微小的，但可以通过生物物理学、生物化学等手段进行实验观测。
例如，核磁共振数据在解析含有多个靶点的大分子的结构方面发挥着重要作用。
更进一步的，在非自然的化学反应条件下，蛋白质的构象变化可以通过各种光学和电子显微技术来观察。
蛋白质构象变化与疾病关系的探究在疾病研究方面，蛋白质的构象变化也可为各种疾病的研究提供有力的依据。
例如，阿尔兹海默症的发病与Tau蛋白的不正常构象变化有关，因此研究其构象变化也成为该疾病的重要研究方向。
在药物物质开发正式阶段，观测蛋白质构象的变化可为药物设计和细胞信号传导等方面提供重要的参考。
综上所述，蛋白质的构象变化直接影响其功能的实现，对生命过程和疾病的研究都有着举足轻重的意义。
蛋白质构象变化的研究为药物研发、疾病预防以及其他生命科学领域的发展提供了科学依据，是当前生物学研究中的重要分支。
蛋白质折叠与构象病简述病
• 分子病——镰刀型细胞贫血症
蛋白质折叠病
• 本质上：分子伴侣突变引起的疾病，蛋白
折叠、转运异常引起的疾病。 • 机制上：质量控制系统——滞留（retaining）
• “质控系统”可以识别、滞留和靶向作用于错误折 叠的蛋白质，促进这些蛋白质聚集或降解，阻碍 其正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。
蛋白质折叠与构象病简述病
蛋白质折叠的定义
• 蛋白质凭借相互作用在细胞环境(特定的酸 碱度、温度等)下自己组装自己，这种自我 组装的过程被称为蛋白质折叠
Arthur Hotl
蛋白质折叠病（构象病）
• 蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，即一 级结构正常，只是其二级结构、乃至立体 结构（构象）异常也可导致疾病，这类疾 病称为“构象病”，或称“折叠病”。
蛋白质结构与功能pptppt文档
当一个与血红蛋白中的一个O2分 子亚基结合会增加其他未结合O2的亚 基对O2的亲和力。这种效应称为正协 同性同促效应，称为正同促效应物。
氧与血红蛋白结合的模式如右图 所示。
4. 11.2 血红蛋白和肌红蛋白的氧合曲线不同
组织
肺
肌红 蛋白
血血红红蛋蛋白白
血红蛋白 氧合曲线为 S形
肌红蛋白
氧合曲线为 双曲线形
正常的Prion蛋白 含有大量的α螺旋
病变的Prion蛋白 含有更多的β折叠
4.10 球蛋白还存在着其它一些结构
A.非重复的环结构
β转角
B. 超二级结构
超二级结构也称之基元，是二级结构的组合结构。这类结 构存在于大量的各种不同的蛋白质结构中。超二级结构可能具 有一种特定的功能或是作为大的功能单位结构域的一部分。
蛋白质结构与功能ppt
4.9 变性剂可引起蛋白质去折叠
环境的变化或是化学处理都会引起蛋白质天然构象的破坏， 并伴随着生物活性的丧失，这一过程称之蛋白质变性。
天然蛋白
天然蛋白
天然蛋白
变性剂
去污剂
尿素
变性蛋白
变性蛋白
尿素 盐酸胍
核糖核酸酶A变性和复性
加脲和 巯基乙醇
核糖核酸酶A变性，酶的三级结 构和活性完全丧失，生成含有8 个巯基的多肽链。
❖ 血红蛋白和肌红蛋白都能结合氧，氧都是 结合在分子中的血红素辅基上。
❖ 然而血红蛋白是个四聚体分子，可以转运 氧，其氧合曲线是 S 形的；肌红蛋白是个单体， 只贮存氧，并且可以使氧在肌肉内很容易地扩 散，其氧合曲线是双曲线形的。
❖ 肌红蛋白和血红蛋白的生理功能依赖于与 辅基可逆地结合氧，结合氧的情况可以通过氧 结合曲线看出。
2,3 BPG的作用
氧与血红蛋白结合的模式如右图 所示。
4. 11.2 血红蛋白和肌红蛋白的氧合曲线不同
组织
肺
肌红 蛋白
血血红红蛋蛋白白
血红蛋白 氧合曲线为 S形
肌红蛋白
氧合曲线为 双曲线形
正常的Prion蛋白 含有大量的α螺旋
病变的Prion蛋白 含有更多的β折叠
4.10 球蛋白还存在着其它一些结构
A.非重复的环结构
β转角
B. 超二级结构
超二级结构也称之基元，是二级结构的组合结构。这类结 构存在于大量的各种不同的蛋白质结构中。超二级结构可能具 有一种特定的功能或是作为大的功能单位结构域的一部分。
蛋白质结构与功能ppt
4.9 变性剂可引起蛋白质去折叠
环境的变化或是化学处理都会引起蛋白质天然构象的破坏， 并伴随着生物活性的丧失，这一过程称之蛋白质变性。
天然蛋白
天然蛋白
天然蛋白
变性剂
去污剂
尿素
变性蛋白
变性蛋白
尿素 盐酸胍
核糖核酸酶A变性和复性
加脲和 巯基乙醇
核糖核酸酶A变性，酶的三级结 构和活性完全丧失，生成含有8 个巯基的多肽链。
❖ 血红蛋白和肌红蛋白都能结合氧，氧都是 结合在分子中的血红素辅基上。
❖ 然而血红蛋白是个四聚体分子，可以转运 氧，其氧合曲线是 S 形的；肌红蛋白是个单体， 只贮存氧，并且可以使氧在肌肉内很容易地扩 散，其氧合曲线是双曲线形的。
❖ 肌红蛋白和血红蛋白的生理功能依赖于与 辅基可逆地结合氧，结合氧的情况可以通过氧 结合曲线看出。
2,3 BPG的作用
最新1.蛋白质分子与疾病.
半胱氨酸, 胱氨酸
-S-S- 二硫键
Insulin，胰岛素
酪氨酸 苏氨酸
-OH可连接其它化学 基团，如磷酸基，受到 化学修饰而改变蛋白质 结构和功能。
丝氨酸
肽键(peptide bond)与肽链
肽键
蛋白质就是由许多氨基酸残基以肽键相连组成的多肽链
氨基酸残基
侧链
氨基末端
多肽链
羧基末端
蛋白质的分子结构
Chaperon主要包括三类:
热休克蛋白 (heat shock protein, Hsp): 细胞在应激原特 别是高温环境下诱导所生成的一组蛋白质。如HSP70、 HSP40和GrpE族。 伴侣蛋白 (chaperonin): 具有独特的双层7-9元环状结构 的寡聚蛋白,它们以依赖ATP的方式促进体内正常和应激条 件下的蛋白质折叠。 如GroEL和GroES家族。 核质蛋白 (nucleoplasmin): 为核蛋白, 在核小体的装配 中起作用，但它本身并不参与核小体的组成。
Model of Right-Handed Alpha-Helix Showing H-Bonding
-折叠（β-pleated sheet）
两段多肽链构成，多肽链充分伸展,每个肽单元以Cα为旋转 点,依次折叠如扇面状；通过肽链间的肽键羰基氧(O=C)和 亚氨基氢形成氢键从而稳固β－折叠结构。
➢ 氨基酸残基侧链(R)交替位于折叠片层上下方
Proteasome:蛋白酶体,为多亚基的蛋白水解酶复合体，包 括20S和26S蛋白酶体，能够识别和降解泛素化的底物蛋白。
蛋白质错误折叠相关疾病
细胞内蛋白质质量控制体系能够进行基于蛋白分子构 象的筛选：识别并结合那些去折叠的、暴露有疏水表面 的蛋白分子。然后分子伴侣将与这些“结构异常的”、 “需要治疗”的蛋白分子结合并促进其正确折叠。 如果这一步失败的话，蛋白水解酶就可能通过降解来 清除这种不可逆性损伤的蛋白分子。 如果一条多肽链因为某种原因既没有折叠成天然构象， 又没有被降解的话（即两种质量控制都失败），它就可 能形成聚集体而在细胞内累积。
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蛋白质结构与功能动态 变化的特性与蛋白质进 化之间的关系
蛋白质结构、稳 定性与进化能力 之间的关系
A：紧密包装，高度有 序。 B：松散包装的蛋白质 C：完全无序的蛋白质
原始蛋白质进化过程假想示意图 A：从Pi、Pj等所有蛋白质中，蛋白质的构象与功能 经过构象筛选过程得到了共进化 B：进化中间体理论。从最初的完全无序或仅有部分 折叠结构的蛋白质进化成高度折叠的蛋白质可以经由 两条途径：二级结构途径和三级结构途径
蛋白质构象改 变与疾病
蛋白质空间构象的异常变化会引起疾病的发生， 由此形成了蛋白质构象病（protein conformational diseases，PCD）这一新概念。 构象病做为一类疾病的概念，是由英国剑桥大学 的Carreil 等在1996—1997年问首先提出并系统描述 的。迄今已经发现有20多种疾病是由蛋白质错误折叠 引起的。 PCD是由于组织中特定的蛋白质发生了构象变化， 进而聚集并产生沉淀，最终出现组织器官的病理性改 变的一组疾病。
老年痴呆斑 显微病理基础主要为两个方面：一是神经斑， 另一是神经纤维缠结。阿尔茨海默病患者体 内特别是脑内的β淀粉样蛋白浓度显著升高， 特别是42个氨基酸残基的片段不成比例的含 量升高， β折叠增加，故易于积聚而形成淀 粉样斑块。神经纤维缠结主要由高度磷酸化 的微管相关的Tau蛋白异常折叠聚集而成。
蛋白质构象病分类
慢性炎症疾病 甲状腺素运载蛋白 老年系统性淀粉样 变性 家族性淀粉样变性 神经障碍 家族性心脏淀粉样 变性 血液透析淀粉样变 性 前列腺淀粉样变性 家族性淀粉样变性 多发性神经病 家族性血管淀粉样 变性
β 2微球蛋白
载脂蛋白A-Ⅱ
Cystatin C
溶菌酶 胰岛淀粉样多肽
遗传性（冰岛）脑 血管病
蛋白质构象病相关因素
1 基因型相关性 目前已知的构象病大多 数与染色体、基因变异有关。如D0wn 氏综合征系21号染色体三倍体畸形。 2 相关蛋白质 已发现早老蛋白1(PS.1)及 β淀粉样前体蛋白(β-APP)的变异与早老 型AD密切相关，载脂蛋白E（apoE）基 因的出现则是晚发型AD的危险因素。 3 化学修饰 tau蛋白超磷酸化是导致AD 形成的重要原因。tau蛋白质的超磷酸化 不仅降低与微管的结合而且自身聚合成 稳定的双螺旋丝(PHF) ，从而增强了抵 抗需钙蛋白酶的作用。
导致蛋白质病变的氨基酸残基多位于一些被 称为开关区的段肽内，蛋白质中的病变敏感区域可 由理论迅速标定。 综合考虑影响蛋白质进化的突变、结构、力学 属性等诸多因素，将构成蛋白质的短肽归纳为两大 类别。一类以螺旋为标志性结构，另一类以β折叠 为标志性结构。在正常的蛋白结构中，某一短肽只 属于两大类中的一种。其处于另一类别的几率给出 了该段短肽出发致病性结构改变的能力。
健康小鼠的外周神经 是正常的（左），而 缺失朊蛋白的小鼠则 会发生脱髓鞘（右）
2.阿尔茨海默病 ( Alzheimer disease)
阿尔茨海默病是一种进 行性发展的致死性神经退 行性疾病，AD是导致老 年人痴呆的最主要原因。
治疗： 智力训练 精神调养 体育锻炼 起居饮食 药物： 1.改善胆碱神经传递药物 2.改善脑血液循环和脑细胞 代谢的药物
4 酶与生长因子 蛋白激酶与蛋白磷酸化酶的平衡 对tau蛋白是否发生磷酸化至关重要。在中枢神经 系统，转化生长因子β (TGF—β),可能间接促进或 介导tau蛋白质的沉积。
5 温度 感染性发热，体温由生理性37℃ 上升到 40～41℃ ，使变异α抗胰蛋白酶分子内环一片层 多聚化快速形成。
Байду номын сангаас 触发蛋白质构象疾病的相关机制及评估
神经丝缠结
3.亨廷顿氏舞蹈症
Huntington's Disease）
亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其 特征是运动功能失调。亨廷顿病的发生是由 hunfingtin蛋白(Htt)的N一末端的多聚谷氨酰 胺序列的延长引起的。
延长Htt氨基末端的谷氨酰胺序
列长度可使Htt构象转化成以β折 叠为主，多聚谷氨酰胺发生交联，溶解度降 低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成 包涵体。Htt聚集体具细胞毒性，可封闭转录 因子，抑制泛素—蛋白酶体系统，导致神经 元死亡。
朊病毒示意图
疯牛病：行为反 常，烦躁不安， 步态不稳，经常 乱踢以至摔倒、 抽搐。
克—雅病：本病是 最常见的人类朊毒 体病。
库鲁病：本病是最早 被研究的人类朊毒体 病。
共同病理特征是中枢神经系统中有神经元 空泡形成和异常的抗蛋白酶K的朊蛋白聚集。 Pr Pc与Pr Psc由同一基因编码，氨基酸顺序相 同但构象不同。Pr Pc以α螺旋结构为主， β折 叠仅占3％。Pr Ps e中β一折叠占43％，易于聚 集，形成具有细胞毒性的高分子量的不溶性复 合物沉积而引起病变 。
家族性血管淀粉样 变性 2型糖尿病
常见蛋白质构象病
这类疾病包括： 人纹状体脊髓变性病 亨廷顿舞蹈病 疯牛病囊 性纤维病变 白内障
某些肿瘤等 老年痴呆症
帕金森病
1.传染性海绵状脑病( TSEs ) 传染性海绵状脑病又称朊蛋白病或朊粒病是 由传染性蛋白质致病因子朊蛋白或朊粒(PrP) 引起的一类致死性的神经系统退行性疾病， 传染性强，死亡率高，包括人类的库鲁病、 克-雅病，牛的海绵状脑病( 即疯牛病) 和羊的 瘙痒病。