蛋白质结构与疾病ppt课件

疯牛病
bovine spongiform enceohalopathy (BSE)
mad cow disease;
医学上称为牛脑海绵状病，简称BSE。
1985年4月，在英国首先发现，进行组织病理学
检查，并于1986年11月将该病定名为BSE。
疯牛病
神经症状：
1. 最常见的是精神状态的改变，如恐惧、
分子伴侣
(chaperon)
是细胞内一类通过提供一个保护环境，可识别肽 链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确 折叠的保守蛋白质。
功能
①封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段； ②创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠 互不干扰； ③促进蛋白质折叠和去聚集； ④遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。
伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠 杆菌的Gro EL和Gro ES（真核细胞中同源 物为HSP60和HSP10）等家族。 作用: 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形 成天然空间构象的微环境。
Gro
EL-Gro ES复合物
当待折叠肽链进入Gro EL的桶状空腔后，Gro ES可作为“盖子”瞬时封闭Gro EL空腔出口。封 闭后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环境。
暴怒和神经质。
2. 3％的病例出现姿势和运动异常，通
常为后肢共济失调、颤抖和倒下。
3. 90％的病例有感觉异常，表现多样，
但最明显的是触觉和听觉减退。
疯牛病
一般症状是体质下降（78％）、体重减轻
（73％）和产奶量减少，大部分病牛保持
良好的食欲。
疯牛病
在人体上发作为新型克雅病，英文简称为CJD，它 与普通的克雅病症状相同，而致病方式不同。 症状为脑部组织形成海绵状空洞，使患者记忆衰退、 浑身发颤、痴呆、神经失常，最终导致死亡。
肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异
构体之间的转换。
肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成
的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可 使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。
蛋白质构象改变与疾病
蛋白质的折叠发生错误 构象发生改变
疾病发生
人纹状体脊髓变性病、老年痴
呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。
Gro
EL-Gro ES反应循环
2. 蛋白质二硫键异构酶
多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定
分泌型蛋白质、膜蛋白质等的天然构象十分重
要，这一过程主要在细胞内质网进行。
二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫 键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质 形成热力学最稳定的天然构象。
3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种 异构体，空间构象有明显差别。
似病结膜和粘膜轻度苍白，无 特异性的双侧大腿前部疼痛，外观无畸形和异常。其他检 查都正常。 • 实验室检查：白细胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落
异常。
分子病这一名词是1949年美国化学家L.C.波林在研究镰形细
胞贫血症时提出的。 患者的异常血红蛋白β 链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替 代-----血红蛋白S(HbS)。
临床表现
僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管 HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血 管,引起局部组织器官缺血缺氧 _________产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做 “镰形细胞痛性危象”)等。
迄今已发现的血红蛋白异常达 300多种 血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病 血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病
在ATP存在的情况下，Dna J和Dna K的相互作用能抑
制蛋白质的聚集。 • Grp E，核苷酸交换因子 与Dna K的ATP酶结构域结合，使Dna K的构象发生改 变、 ADP 从复合物中释放出来并由 ATP 代替 ADP ，从而控
制Dna K的ATP酶活性。
大肠杆菌中的HSP70 反应循环
(2) 伴侣蛋白(chaperonin)
大肠杆菌的HSP70 (DnaK)
H 2N
ATP酶
Grp E 结合部位
肽链结合结构域
DnaJ/HSP40 结合部位
EEVD-COOH
• 两个主要功能域：
• 一个是存在于 N- 端的高度保守的 ATP 酶结构域，能结 合和水解ATP；
• 另一个是存在于C-端的多肽链结合结构域。
• 2个辅助因子
• HSP40 (Dna J) 可激活 Dna K中的 ATP酶，生成稳定的Dna J -Dna KADP-被折叠蛋白质复合物，以利于 Dna K发挥分子伴侣作 用。
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蛋白质与疾病
蛋白质结构
分子病
• 任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带 来的疾病都是分子病。 蛋白质分子结构异常
• 习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾
病归属于先天性代谢疾病。
case
• 一15岁女病人以诉双大腿和髋部疼痛就诊急诊科。疼痛持 续一天并加重。扑热息痛和布洛芬无法缓解症状。否认近 期有外伤和过度运动。感觉疲乏和排尿烧灼感并伴随排尿 频繁。过去有类似疼痛发作，有时需要住院。家族中无相
几种有促进蛋白质折叠功能的大分子:
1. 分子伴侣 (molecular chaperon) 2. 蛋白质二硫键异构酶 (protein disulfide isomerase, PDI) 3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl-
cis-trans isomerase, PPI)
各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋 白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。
多肽链折叠为天然构象的蛋白质
• 新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成。
• 新生肽链N-端在核蛋白体上一出现，肽链的 折叠即开始。 • 随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正 确的二级结构、模序、结构域到形成完整空 间构象。
分子伴侣主要有：
(1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) (2) 伴侣蛋白(chaperonin)
(1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP)
热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激
可诱导该蛋白质合成。
热休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。