细胞信号转导综述

细胞信号转导及与相关疾病的关系
姓名：赵亦天
摘要：多细胞生物体中的每一个细胞都在一定的条件下执行各自的功能，而这些功能大多具有某种关联，为了使细胞的各种功能活动能够有序的完成，则完善的细胞间的信号传导是必不可少的。

关键词：信号转导，受体
一．信号转导的概念：
细胞外的信号物质（激素，递质和细胞因子等）作用于细胞表面或细胞内受体，将细胞外信号分子所携带的信号转到细胞内的过程。

信号分子作用于细胞时，不进入细胞，也不影响细胞内的过程，而是作用于细胞（核）膜的特殊蛋白分子（受体），将外界环境变化信息以新的信号形式（第二信使）传到细胞内，再引发一系列反应，调控细胞功能活动。

二．与信号转导作用有关物质的概念与性质
（1）配体：与受体发生特异性结合的活性物质。

如：A.体外刺激信号(物理性：光、声、电、温度;化学性：空气、环境中的各种化学物质)B. 体内刺激信号(激素、神经递质、细胞因子、生长因子、气体分子（NO、CO、H2S）等)
(2)受体：存在于细胞表面或亚细胞组分中的天然分子，具有特异性，饱和性，高亲和力等特征，在细胞内放大，传递信号，启动一系列生化反应，最终导致特定的细胞反应。

1）G蛋白藕联受体：G蛋白的结合部位在胞浆侧，与配体结合后激
活G蛋白，其本身不具备通道结构，也无酶活性，是通过与脂质双层中以及膜内侧存在的包括G蛋白等一系列信号蛋白分子之间级联式的复杂的相互作用来完成信号跨膜转导的（也称促代谢型受体）2）酶耦联受体：与G蛋白耦联受体完全不同的分子结构和特性，这一跨膜信号转导过程不需要G蛋白的参与，也没有第二信使的产生。

酶耦联受体分子的胞质一侧自身具有酶的活性，或者可直接结合并激活胞质中的酶，并由此实现细胞外信号对细胞功能的调节。

分为酪氨酸蛋白激酶受体，受体丝氨酸/苏氨酸激酶，受体酪氨酸磷酸酯酶，受体鸟甘酸环化酶，酪氨酸蛋白激酶结合型受体。

酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是细胞表面一大类重要的受体家族。

RTK即是受体又是酶，能够与配体结合，并把靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，其对应的配体为可溶性的或膜结合的多肽和蛋白类激素，包括胰岛素和各种生长因子。

RTK的主要功能是控制细胞生长、分化而不是调控细胞的中间代谢；酪氨酸蛋白激酶联系的受体本身不具有酶活性，但是可以结合非受体酪氨酸蛋白激酶。

受体与配体结合以后通过与之联系的非受体酪氨酸蛋白激酶的活化，磷酸化各种靶细胞的酪氨酸残基，实现信号传导；鸟苷酸环化酶是一次性跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部分，胞内段为鸟苷酸环化酶催化结构域。

受体的配体是心房肌肉细胞分泌的一组肽类激素，心房排钠肽和脑排钠肽。

特点：受体本身就是鸟苷酸环化酶，其细胞外的部分有与信号分子结合的位点，细胞内的部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域，可催化GTP生成cCMP。

3）离子通道型受体：是一种同时具有受体和离子通道功能的蛋白质
分子，属于化学门控通道，他们接受的化学信号绝大多数是神经递质，激活后可引起离子的跨膜流动。

分为化学门控通道，电压门控通道，机械门控通道。

（3）G蛋白：由α、β、γ三个亚单位组成，其中α亚单位起催化作用，有鸟苷酸结合位点和GTP酶活性。

（4）G蛋白效应器：催化或分解第二信使的酶和离子通道，分为①膜上的酶：腺苷酸环化酶（AC）磷脂酶C（PLC）,磷脂酶A2 （PLA2 ），磷酸二酯酶（PDE）②调控离子通道：直接/间接（通过第二信使）（5）第二信使：是指第一信使（激素、递质、细胞因子等）作用于细胞膜以后产生的细胞内信号分子。

较重要的第二信使有：环-磷酸腺苷（cAMP），环-磷酸鸟苷（cGMP），三磷酸肌醇（IP3），二酰甘油（DG），Ca2+，其中钙离子即是电流的载荷体，又可起信号分子的作用。

（6）G蛋白的激活：G蛋白耦联受体构象改变→与G蛋白的α亚单位结合，G蛋白被激活→α亚单位对GDP亲和力下降，GDP与其分离；对GTP的亲和力增加，GTP与其结合→后者诱发G蛋白构象改变→α亚单位与受体分离；与β、γ亚单位分离→形成β、γ亚单位复合体和α亚单位GTP复合体→后者激活G蛋白效应器，并显示GTP酶活性→把GTP水解为GDP→α亚单位再次与GDP结合，与效应器分离→α亚单位重新与β、γ亚单位结合→成为非活性三聚体G蛋白。

（7）蛋白激酶：能催化蛋白质磷酸化的酶系统，与磷酸酶作用相反。

种类：丝/苏氨酸蛋白激酶（占绝大多数），酪氨酸蛋白激酶（少数），依赖cAMP的蛋白激酶又称蛋白激酶A（PKA），依赖Ca2+的蛋白激酶又称蛋白激酶C （PKC）。

（8）蛋白质磷酸化的作用：①使酶活性改变→代谢改变②通道开放→膜电位改变→兴奋性改变③收缩蛋白收缩或舒张④转录因子活性改变。

三．信号信号转导具体过程
A．离子通道介导的信号转导
（1）化学门控通道：离子跨膜转运，并实现化学信号跨膜转导。

如：Ach 与终板膜上Ach受体结合→受体构象变化和通道开放→钠离子与钙离子经通道跨膜流动→产生终板电位→骨胳肌细胞动作电位→骨胳肌收缩
（2）电压门控通道：比如，动作电位→心肌细胞T管去极化激活L 型钙通道→钙离子内流（作为第二信使）→激活肌质网的钙释放通道胞内钙离子浓度升高→心肌收缩
（3）机械门控通道：比如，对血管壁的牵张（血压升高）→激活平滑肌的机械门控离子通道→钙离子内流→血管收缩
B．G蛋白藕联受体介导的信号转导
（1）受体-G蛋白-腺苷酸环化酶途径胞外信号分子（第一信使）→G蛋白藕联受体→G(s)→腺苷酸环化酶→环一磷酸腺苷（第二信使）蛋白激酶A →功能效应；若活化受体激活的G蛋白为家族中的某一亚型，这类G蛋白活化后抑制腺苷酸环化酶活性，降低环一磷酸
腺苷水平。

（2）受体-G蛋白-磷脂酶C途径胞外信号分子（第一信使）→G （i）或G(q)→磷脂酶C→二磷酸磷脂酰肌醇→三磷酸肌醇和二酰甘油；三磷酸肌醇至内质网或肌质网钙离子释放和胞质中钙离子浓度升高。

二酰甘油与钙离子和膜磷脂中的磷脂酰丝氨酸共同将胞质中的蛋白激酶C结合于膜内表面并使之激活。

C．酶联型受体介导的信号转导
（1）酪氨酸蛋白激酶受体胰岛素与生长因子（表皮生长因子，血小板源生长因子和肝细胞生长因子等）——与络氨酸激酶受体结合——胞质侧活性部位活化
（2）络氨酸激酶结合型受体干扰素，白细胞介素和生长激素等——与络氨酸激酶结合型受体结合——与胞质络氨酸激酶结合并使之激活
（3）受体鸟苷酸环化酶心房钠尿肽和脑钠尿肽——与鸟苷酸环化酶受体结合——激活鸟苷酸环化酶——催化GTP生成cAMP——结合并激活PKG——对底物蛋白磷酸实现信号转导。

四．受体介导的信号传导的不同点
（1）离子通道型受体——路径简单，速度快
（2）G蛋白耦联受体——路径复杂，速度慢，需要多级信号分子中继，作用范围广，能增强信号的放大作用胞质侧无酶活性
（3）酶联型受体——胞质侧具有酶活性
五．相关疾病
受体、信号转导障碍与疾病；受体、信号转导过度激活与疾病；多个环节细胞信号转导与疾病。

（1）受体、信号转导障碍与疾病
原因：受体数量减少，受体亲和力降低，受体阻断型抗体的作用，受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷，受体功能缺陷，受体后信号转导蛋白的缺陷。

导致特定信号转导过程减弱或中断，引起激素抵抗征。

1）雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
AIS（雄激素不敏感综合征）可分为：突变男性假两性畸形，特发性无精症和少精症，延髓脊髓性肌萎缩
2) 胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少,受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸;受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸
PTK结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失
2.自身免疫性胰岛素受体异常:血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）
(2)受体、信号转导过度激活与疾病
1）原因：某些信号转导蛋白过度表达，某些信号转导蛋白组成型激活突变，刺激型抗受体抗体，导致信号传导通路过度激活。

2）肢端肥大症和巨人症：分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨
酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP 含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。

（3）多个环节细胞信号转导与疾病
肿瘤——A.促细胞增殖的信号转导过强，生长因子产生增多，多种肿瘤组织能分泌生长因子 B.受体的改变：①某些生长因子受体表达异常增多，如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B 的扩增及EGFR的过度表达。

②突变使受体组成型激活：如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活C.细胞内信号转导蛋白的改变：如小G蛋白Ras的基因突变，使Ras自身GTP酶活性下降，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。

D..抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失。