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白血病治疗进展
中山大学附属三院血液科 刘加军 2008.7
R R
急性髓细胞白血病的治疗
• 联合化疗 • 诱导分化治疗: ATRA, 9-cis-RA, VitD3, PB • 造血干细胞移植 • 免疫治疗: tumor vaccine, DBI • 基因治疗: Modifying tumor, immune response, • Modulation of chemo-sensitivity • 靶向治疗：ATRA, As2O3, Anti-CD33, Gleevec
R R
诱导治疗
• 瑞金医院报告： • 目前标准治疗方案：DA
柔红霉素 45mg/m2 d1~d3 阿糖胞素 200mg/m2 d1~d7 M3 诱导分化治疗：砷剂 维甲酸
R R
• 多中心随机对照研究诱导方案有如下：
Ida
AMSA Acla
与DNR联合使用
MTN
Ida 8~12 mg/m2
d1~d3
R R
缓解后治疗
据不同预后因素采用不同缓解后治疗
预后因素: 细胞遗传学 是影响预后的主要因素 低危、中危、高危
R R
AML患者核型与预后关系
核型异常 t(15;17)
5Y存活(%) 65
t(8;21)
65
inv(16)
65
正常
45
8三体
45
11q23
45
-7
10~15
5q-Biblioteka 10~15复合性R (>3)
R R
大剂量 Ara-c
• 初诊，原发性耐药细胞仅占1/106以下 故诱导治疗标准剂量Ara-c一般均有效, 而HD Ara-c并不提高CR率
• 病程长，复发多，耐药细胞↑ HD Ara-c 克服耐药细胞株
R R
FLAG方案治疗AML
R R
标准FLAG方案
Fludarabine: 30mg/m2 30Min静滴 第1-5天
R R
强化诱导治疗
• 方法：大剂量Ara-c 或添加Vp-16 • 结果：对CR率并无影响
但可影响无病存活，延长持续 缓解（CR)时间
R R
诱导治疗建议
• 目前:对初治AML患者均推荐3+7方案 包括有不良细胞遗传学特征 以及其他继发性白血病
• 尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料 证实这些方案优于标准3+7方案
伴有利细胞遗传学改变的AML
• 缓解后资料分析： • 诱导治疗CR率:85%左右 • 强烈的诱导缓解后治疗:5年OS为>50%
一般认为：HDAra-c是最成功缓解后治疗
R R
异基因移植
• 缺乏随机对照研究证实其疗佳 • 相对较高移植相关死亡率 • 异基因移植不可被推荐为本组患者的标
准治疗 • 小移植和依赖于GVL免疫作用的疗效有
• 推荐Ara-C剂量：2.0g/m2/d, 1-5d • 更进一步的研究，可以加用G-CSF。
R R
英国多中心、开放性非随机性对照FLAG方 案Ⅱ期临床试验：83例AML
组别
No CR（%）22月时存活率（%）
6月后复发
21
81
52
6月内复发
44
30
11
RAEBT
18
56
50
合计
83
55.6
37.6
• 但美国研究组未证实上述结论 (样本较小)
• 移植R 时间以尽早为好
R
中危AML患者缓解后治疗 大剂量化疗
• HD Ara-c:1.5g/m2——3g/m2 三个疗程为佳
• 最佳HD Ara-C时限和总剂量 目前尚无定论
R R
自身移植对中危AML患者
•
复发率
5年存活
HD Ara-c+Auto 35%
BM抑制、发热95%，16%死于感染、ANC、Plt恢复分别需要32、41天。
R
R
FLAG方案治疗难治、复发AML （上海研究组）
待于进一步确认
R R
细胞遗传学中危AML患者 缓解后治疗
• ≤55-65岁有HLA相合家庭供者 推荐异基因移植治疗
• 无HLA相合兄妹：HD Ara或类似方案
R R
中危AML患者缓解治疗 异基因移植
• 对有相合兄妹供者为最佳治疗方法 ——从复发率最低可判断
• 大宗回顾性研究： 三年存活率65% 三年复发率18%
R
10~15
诱导及缓解后治疗(细胞遗传学)
低危
中危
高危
诱导
标准7+3或类似方案
缓解后
HLA相合供者 HD Ara-c 仅早行Allo异植
2~3疗程
无供者
APSCT
HD Ara-c
HD Ara-c
2~3疗程
2~3疗程
自身移植
+自身移植
强烈化疗或自身移植 今后研究 R
R 前给予单抗治疗
应用无关或半 相关供体
55%
HD Ara-c
55%
48%
• 自身移植前所需HD Ara-c疗程和强度尚无 明确概念
• 2个疗程大剂量化疗后收集干细胞可达最低 移植相关死亡率
• 目前正结合抗CD33单抗
R
R
伴不利遗传学改变AML型
• 最初反应率可>50%,但总的长期存活仍 很差,无论采用何种方法
• 有HLA家庭供者,诱导缓解后仅早行异基 因移植
Ara-C 2g/m2 4小时静脉滴注 第1-5天（Flu开始输注4小时后）
G-CSF 300ug 第0-6天或直到中性粒细 胞恢复
R R
FLAG方案的理论 基础
R R
FLU有效提高Ara-CTP浓度
Ara-CTP uM
1000
800
600
400
200
福达华
Ara-C
Ara-C
0
R
0 4 R
8 12 16 20 24
方案： Fludara: 30mg/m2, 0.5 h, iv (Ara-C前4小时) Ara-C: 0.5g/m2/h×2-6h/d×6 iv (1-3g/m2/d)
R R
结论：
• 在缓解时间在1年以上的复发AML病例中， FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量 或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。
MTN 8~12 mg/m2
d1~d3
Acla 20 mg ~ 40 mg/d d1~d3
AMSA 75 mg ~100 mg/d d1~d5~d7
R R
诱导治疗的改进
• 目前建议初治患者 1.应用更大剂量柔红霉素 2.应用其他蒽环类或蒽醌类:Ida、MTN
• 多年来，有多种3+7变异方案的使用 但结果（CR率）大致相同
28
32 36 40 44 48
小时
G-CSF的作用
• G-CSF使白血病原始细胞进入周期 • 增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性 • Flu+ HD Ara-C可致严重骨髓抑制，
G-CSF可刺激中性粒细胞恢复
R R
FLAG治疗复发难治性 AML的结果
R R
MD Anderson Cancer Center的FA 方案治疗复发难治AML
中山大学附属三院血液科 刘加军 2008.7
R R
急性髓细胞白血病的治疗
• 联合化疗 • 诱导分化治疗: ATRA, 9-cis-RA, VitD3, PB • 造血干细胞移植 • 免疫治疗: tumor vaccine, DBI • 基因治疗: Modifying tumor, immune response, • Modulation of chemo-sensitivity • 靶向治疗：ATRA, As2O3, Anti-CD33, Gleevec
R R
诱导治疗
• 瑞金医院报告： • 目前标准治疗方案：DA
柔红霉素 45mg/m2 d1~d3 阿糖胞素 200mg/m2 d1~d7 M3 诱导分化治疗：砷剂 维甲酸
R R
• 多中心随机对照研究诱导方案有如下：
Ida
AMSA Acla
与DNR联合使用
MTN
Ida 8~12 mg/m2
d1~d3
R R
缓解后治疗
据不同预后因素采用不同缓解后治疗
预后因素: 细胞遗传学 是影响预后的主要因素 低危、中危、高危
R R
AML患者核型与预后关系
核型异常 t(15;17)
5Y存活(%) 65
t(8;21)
65
inv(16)
65
正常
45
8三体
45
11q23
45
-7
10~15
5q-Biblioteka 10~15复合性R (>3)
R R
大剂量 Ara-c
• 初诊，原发性耐药细胞仅占1/106以下 故诱导治疗标准剂量Ara-c一般均有效, 而HD Ara-c并不提高CR率
• 病程长，复发多，耐药细胞↑ HD Ara-c 克服耐药细胞株
R R
FLAG方案治疗AML
R R
标准FLAG方案
Fludarabine: 30mg/m2 30Min静滴 第1-5天
R R
强化诱导治疗
• 方法：大剂量Ara-c 或添加Vp-16 • 结果：对CR率并无影响
但可影响无病存活，延长持续 缓解（CR)时间
R R
诱导治疗建议
• 目前:对初治AML患者均推荐3+7方案 包括有不良细胞遗传学特征 以及其他继发性白血病
• 尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料 证实这些方案优于标准3+7方案
伴有利细胞遗传学改变的AML
• 缓解后资料分析： • 诱导治疗CR率:85%左右 • 强烈的诱导缓解后治疗:5年OS为>50%
一般认为：HDAra-c是最成功缓解后治疗
R R
异基因移植
• 缺乏随机对照研究证实其疗佳 • 相对较高移植相关死亡率 • 异基因移植不可被推荐为本组患者的标
准治疗 • 小移植和依赖于GVL免疫作用的疗效有
• 推荐Ara-C剂量：2.0g/m2/d, 1-5d • 更进一步的研究，可以加用G-CSF。
R R
英国多中心、开放性非随机性对照FLAG方 案Ⅱ期临床试验：83例AML
组别
No CR（%）22月时存活率（%）
6月后复发
21
81
52
6月内复发
44
30
11
RAEBT
18
56
50
合计
83
55.6
37.6
• 但美国研究组未证实上述结论 (样本较小)
• 移植R 时间以尽早为好
R
中危AML患者缓解后治疗 大剂量化疗
• HD Ara-c:1.5g/m2——3g/m2 三个疗程为佳
• 最佳HD Ara-C时限和总剂量 目前尚无定论
R R
自身移植对中危AML患者
•
复发率
5年存活
HD Ara-c+Auto 35%
BM抑制、发热95%，16%死于感染、ANC、Plt恢复分别需要32、41天。
R
R
FLAG方案治疗难治、复发AML （上海研究组）
待于进一步确认
R R
细胞遗传学中危AML患者 缓解后治疗
• ≤55-65岁有HLA相合家庭供者 推荐异基因移植治疗
• 无HLA相合兄妹：HD Ara或类似方案
R R
中危AML患者缓解治疗 异基因移植
• 对有相合兄妹供者为最佳治疗方法 ——从复发率最低可判断
• 大宗回顾性研究： 三年存活率65% 三年复发率18%
R
10~15
诱导及缓解后治疗(细胞遗传学)
低危
中危
高危
诱导
标准7+3或类似方案
缓解后
HLA相合供者 HD Ara-c 仅早行Allo异植
2~3疗程
无供者
APSCT
HD Ara-c
HD Ara-c
2~3疗程
2~3疗程
自身移植
+自身移植
强烈化疗或自身移植 今后研究 R
R 前给予单抗治疗
应用无关或半 相关供体
55%
HD Ara-c
55%
48%
• 自身移植前所需HD Ara-c疗程和强度尚无 明确概念
• 2个疗程大剂量化疗后收集干细胞可达最低 移植相关死亡率
• 目前正结合抗CD33单抗
R
R
伴不利遗传学改变AML型
• 最初反应率可>50%,但总的长期存活仍 很差,无论采用何种方法
• 有HLA家庭供者,诱导缓解后仅早行异基 因移植
Ara-C 2g/m2 4小时静脉滴注 第1-5天（Flu开始输注4小时后）
G-CSF 300ug 第0-6天或直到中性粒细 胞恢复
R R
FLAG方案的理论 基础
R R
FLU有效提高Ara-CTP浓度
Ara-CTP uM
1000
800
600
400
200
福达华
Ara-C
Ara-C
0
R
0 4 R
8 12 16 20 24
方案： Fludara: 30mg/m2, 0.5 h, iv (Ara-C前4小时) Ara-C: 0.5g/m2/h×2-6h/d×6 iv (1-3g/m2/d)
R R
结论：
• 在缓解时间在1年以上的复发AML病例中， FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量 或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。
MTN 8~12 mg/m2
d1~d3
Acla 20 mg ~ 40 mg/d d1~d3
AMSA 75 mg ~100 mg/d d1~d5~d7
R R
诱导治疗的改进
• 目前建议初治患者 1.应用更大剂量柔红霉素 2.应用其他蒽环类或蒽醌类:Ida、MTN
• 多年来，有多种3+7变异方案的使用 但结果（CR率）大致相同
28
32 36 40 44 48
小时
G-CSF的作用
• G-CSF使白血病原始细胞进入周期 • 增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性 • Flu+ HD Ara-C可致严重骨髓抑制，
G-CSF可刺激中性粒细胞恢复
R R
FLAG治疗复发难治性 AML的结果
R R
MD Anderson Cancer Center的FA 方案治疗复发难治AML