中国药科大学药物合成反应讲义缩合反应

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反应机 理 （a）碱催化
（b）酸催化
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(1) 含有 -活泼氢的醛或酮的自身缩合
应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产
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酮的反应活性较 醛低，因此，某 些酮的自身缩合 需用特殊方法， 如索氏抽提器。
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碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰 基-位上取代基较少的碳原子上。
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(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应) 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、 酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。
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1.芳烃的β-羟烷基化 在Lewis酸催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应， 生成-芳基乙醇的反应。
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2.活性亚甲基化合物的-羟烷基化
H2C(COOC2H5)2 EtONa CH(COOC2H5)2
CH2 CH2
COOC2H5
O /EtOH HC COOC2H5
CH2CH2OH
List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395
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(3) 甲醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合(Tollens Condensation) 应用：季戊四醇的工业合成 Notes: 含有一个以上活性氢的醛能发生多羟甲基化反应13
(4)含不同α-H 醛酮之间的反应-----定向羟醛缩合
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应用实例：合成维生素A
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(2) Grignard反应
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二、-卤烷基化反应（Blanc反应）
定义：芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、 SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂 存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应
ArH + HCHO HCl/ZnCl2 ArCH2Cl 氯甲基化试剂：二甲氧基甲烷/氯化氢， 氯甲基甲醚/氯化锌 如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应
3RCOCH3 + 3HCHO + NH3
N(CH2CH2COR)3
RCOCH3 ＋ 3 HCHO ＋ 3 NH3
O
R C C(CH2NH2)3
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(4). 除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳 香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。
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(5). 当同一分子的两个活性氢与伯胺（或氨）、甲醛进 行Mannich反应时，可能形成环状物
C6H5CH=CHCOC6H5 + CH2(CO2C2H5)2
N
H
C6H5COCH2
heat, EtOH
C6H5 CH CH(CO2C2H5)2
98%
same condition C6H5CH=C(CO2C2H5)2 + C6H5COCH3
difficult
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(3). 不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基较多的碳 原子上。
缩合反应
Condensation Reaction
定义：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的 较大分子的反应，或同一个分子发生分子内的反应 形成新分子都可称为缩合反应。
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本章主要内容 ➢ -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 ➢ -羟烷基、 -羰烷基化反应 ➢ 亚甲基化反应 ➢ ，-环氧烷基化（Darzens）反应 ➢ 环加成反应
R3N ArCH2NR3Cl
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三、-氨烷基化反应 ➢Mannich反应 ➢Pictet-Spengler反应（了解） ➢Strecker反应（了解）
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1. Mannich反应
定义： 具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行 缩合，生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应。
含活泼 氢的酮
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2 CH3O
KCN /EtOH
CHO
CH3O
44%
C CH O OH
OCH3
(CH3)2N
CHO +
CN- /EtOH CHO
(CH3)2N
65%
C CH O OH
Notes (1) 某些具有烷基、烷氧基、卤素、羟基等给电子基团 的苯甲醛，可发生自身缩合。 (2) 不同芳醛分子之间亦可发生缩合反应。 (3)强吸电子、强供电子取代基对反应都不利。
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想让哪位α-H活化就让它与胺反应
意义:选择性高
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(5) 分子内醇醛缩合及Robinson环化反应
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Robinson环化： 脂环酮与,－不饱和酮发生共轭加成（Michael addition）， 其产物接着发生分子内醛醇缩合，在原有环结构基础上又 引入一个环。
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反应机理：
25
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应用：合成稠环，如甾类，萜类化合物
有两个反应部位
伯胺
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应用： a.制备C-氨甲基化产物
b. Mannich碱消除形成烯键
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c. 转化(如亲核试剂置换)
CH2N(CH3)2
NaCN/H2O/EtOH N H
CH2CN N
HCl/H2O
CH2COOH
N H
d. 制备多一个碳的同系物
H3CO
COCH3
HCHO Me2NH. HCl
CH3CHCH2CH3 OH
(89%) 68
二、β-羰烷基化反应
1. Michael反应
定义：活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物在碱性 催化剂存在下发生加成缩合，生成-羰烷基类化合 物的反应，称Michael反应。
O O
RCH2EWG Base
R EWG
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Michael 供电体：在碱的催化下能形成碳负离子的活性亚 甲基化合物，如丙二酸酯类、氰乙酸酯 类、－酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷 类、砜类等。
CN2C6H5CHO
H C6H5 C C C6H5
O OH
95.6%
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Mechanism：
Ar C H + CNO
CN Ar C H
O
CN Ar C
OH
NC O
Proton
NC OH
Ar C C Ar'
Ar C C Ar'
HO H
transfer
OH
O C Ar' H
OH Ar C C Ar'
OH
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机理：
如用氯甲基甲醚/氯化锌：
46
47
48
应用：
ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO,ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链
ArCH2Cl
NaOH
[O]
ArCH2OH
ArCHO
KCN ArCH2CN H2O(H+) ArCH2COOH
NH3 ArCH2NH2
RCO R(H)
HCN NH3
CN R C NH2
R(H)
HCl H2O
COOH R C NH2
R(H)
+ NaCN + NH4Cl O
CN C 水解 NH2
COOH
C
NH2
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第二节 -羟烷基、 -羰烷基化反应
一、β-羟烷基化反应
➢芳烃的-羟烷基化 ➢活性亚甲基化合物的-羟烷基化 ➢有机金属化合物的-羟烷基化
Zn THF
XZnCH2CO2Et
关键：锌粉的活化
a: 20% HCl处理，丙酮，乙醚洗涤，干燥
b: 金属钠、钾、萘锂还原无水ZnCl2， 该锌粉活性很高，室温下可以反应
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-卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
40
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Reformatsky反应的应用 •合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸 •醛、酮增长碳链的方法之一
C2H5OH
COOC2H5
(70%)
OO
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3.有机金属化合物的-羟烷基化
CH2 CH2 1.C4H9MgBr
O
2. H2O
C4H9CH2CH2OH
(62%)
ห้องสมุดไป่ตู้
C6H5
CH CH2 1.CH3MgI
O
2. H2O
C6H5CHCH2CH3 OH
CH3CH CH2 2(CH3)2CuLi O (C2H5)2O,0℃
O COOC2H5 ＋
O K2CO3 / acetone CH3 20oC, 40h
O COOC2H5 COCH3
79%
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(2). 对Michael供电体而言，酸度越大则活性越高。而对 Michael受电体来说，吸电子基的吸电子能力越强， 则其活性越大。因此，当有选择时，应当选用活性
大的Michael供电体及受电体来完成反应。
Michael 受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物，如 ,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、 ,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺 类、杂环,-烯烃、,-不饱和硝基化 合物等。
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Mechanism:
O
O
Base
RCH2EWG
RCHEWG
OH
R EWG
O
R EWG
R EWG
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Notes：
(1). 碱的种类很多，有醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠、 氢化钠、氨基钠、Py、TEA等。如供电体酸性大，则 可选用相对较弱的碱，反之，则应选用较强的碱。
O
Tropinone
1912 年Mannich 反应出现；1917 年Robinson用于合成Tropinone
COOH
CHO + H3C NH2 +
H+ O
CHO
COOH
H3C N
COOH
O
Tropinone
COOH
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2. Pictet-Spengler反应
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3. Strecker反应
定义：醛或酮用氰化氢、过量氨（或胺类）作用可一步得 到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker反应。该 反应是制备（d，l）--氨基酸的方便方法。
2
第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
一、-羟烷基化反应
➢ 羰基位碳原子的-羟烷基化反应（羟醛缩合） ➢ 不饱和烃的-羟烷基化反应（Prins反应） ➢ 芳醛的-羟烷基化反应（安息香缩合） ➢ 有机金属化合物的-羟烷基化反应
3
1. 羟醛缩合（Aldol Condensation）
定义：含有-活泼氢的醛或酮在酸或碱的催化下发生自 身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成-羟基 醛或酮类化合物的反应。
O
O
R + H2C C C OCH3 H
O O
R CH2CH2COCH3
在取代基多的一侧取代
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Michael反应的应用： a. 引进三个碳原子的侧链
Michael 加成
O CCC
, -不饱和酮
O CC
共轭加成
O CC
O CCC
O
C BH
C HO 1, 5-二羰基化合物
O EtONa
+ CH2=CHCOOCH3
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(a) 烯醇盐法 立体化学 i. 动力学控制
15
ii. 热力学控制
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(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）
Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烃基铵氟化物等 反应机理：
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(C) 亚胺法
特点（1）避免了醛的自身缩合； （2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。
H3CO
COCH2CH2NMe2. HCl
H2 Raney Ni
H3CO
COCH2CH3 73%
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抗疟疾药常洛林的合成
比较定位强度
NH
OH
HCHO
N H
镇吐药奥丹西隆的合成
CH2 N
NH
OH
CH2 N
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Tropinone的合成（托品酮或颠茄酮）
H3C N
O
' '
Tropinone
1902年 Willstatter 20 步
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
-氨基酮衍生物
（Mannich碱）
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Mechanism：
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Notes (1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。
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(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。
(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。
产物的构型一般都是反式
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怎么理解？
芳醛与不对称酮的缩合，在酸或 碱催化下，区域选择性不同。
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应用：制备手性-羟基醛（酮）
O
+
RH
O R'
Catalyst
OH O
DMSO, RT R
R'
COOH N H
R = Ar, < 78% ee; R = Alkyl, 99% ee, R = 4-NO2Ph, 78% ee
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2. 不饱和烃的-羟烷基化反应（Prins反应）
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Mechanism
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应用： A: 制备1,3二醇
HCOOH + HCHO
OCHO OCHO H2O
OH OH
B: 制备1,3二氧六环
酸性树脂 + HCHO
O
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3. 安息香缩合（Benzoin Condensation）
定义：芳醛在含水乙醇中，以氰化钠(钾)为催化剂，加热后 发生双分子缩合生成－羟酮的反应称为安息香缩合。
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NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替
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Mechanism
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4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应
(1) Reformatsky反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，
得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应。
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Mechanism：
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有机锌试剂的制备
XCH2CO2Et