先导化合物 PPT
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先导化合物优化ppt课件
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
中科院药物设计课件先导化合物sxl
482.53
化学结构
SXL是由多个官能团组成的复杂有机分子，包括苯 环、吡啶环、羰基、氨基等。
SXL的理化性质
溶解度
SXL在极性溶剂如水和甲醇中有一 定的溶解度，而在非极性溶剂如 乙醚和氯仿中的溶解度较低。
熔点
SXL的熔点较高，达到280℃左右 。
稳定性
在常温常压下，SXL较为稳定，但 在光照和氧存在下易发生氧化反 应。
研究SXL在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为其临床应用提供依据。
药物相互作用研究
评估SXL与其他药物合用时的相互作用，预防潜在的药物间不良反应。
药物依赖性和戒断症状研究
研究SXL是否具有成瘾性或戒断症状，为其临床应用提供依据。
05
SXL的未来发展与前景
SXL的进一步药效学研究
深入研究SXL的作用机制
谢谢观看
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
通过深入研究SXL与靶点的相互作用，进一步明确其药效学作用机制，为后续的药物设计和优化提供理论依据。
探索SXL与其他药物的联合应用
研究SXL与其他药物联合应用的效果，以期发现更有效的治疗方案，提高疾病的治疗效果。
SXL的优化与改造
结构优化
基于SXL的药效学研究结果，对其结 构进行优化改造，以提高其药效和降 低副作用。
抗肿瘤活性
通过体外细胞实验和体内动物模型，评估 SXL对肿瘤细胞的生长抑制作用。
抗炎作用
通过炎症模型，评估SXL对炎症反应的抑制 作用。
抗病毒活性
研究SXL对病毒复制的抑制作用，为抗病毒 药物研发提供依据。
抗菌活性
研究SXL对细菌生长的抑制作用，为抗菌药 物研发提供依据。
SXL的毒理学研究
药代动力学研究
化学结构
SXL是由多个官能团组成的复杂有机分子，包括苯 环、吡啶环、羰基、氨基等。
SXL的理化性质
溶解度
SXL在极性溶剂如水和甲醇中有一 定的溶解度，而在非极性溶剂如 乙醚和氯仿中的溶解度较低。
熔点
SXL的熔点较高，达到280℃左右 。
稳定性
在常温常压下，SXL较为稳定，但 在光照和氧存在下易发生氧化反 应。
研究SXL在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为其临床应用提供依据。
药物相互作用研究
评估SXL与其他药物合用时的相互作用，预防潜在的药物间不良反应。
药物依赖性和戒断症状研究
研究SXL是否具有成瘾性或戒断症状，为其临床应用提供依据。
05
SXL的未来发展与前景
SXL的进一步药效学研究
深入研究SXL的作用机制
谢谢观看
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
通过深入研究SXL与靶点的相互作用，进一步明确其药效学作用机制，为后续的药物设计和优化提供理论依据。
探索SXL与其他药物的联合应用
研究SXL与其他药物联合应用的效果，以期发现更有效的治疗方案，提高疾病的治疗效果。
SXL的优化与改造
结构优化
基于SXL的药效学研究结果，对其结 构进行优化改造，以提高其药效和降 低副作用。
抗肿瘤活性
通过体外细胞实验和体内动物模型，评估 SXL对肿瘤细胞的生长抑制作用。
抗炎作用
通过炎症模型，评估SXL对炎症反应的抑制 作用。
抗病毒活性
研究SXL对病毒复制的抑制作用，为抗病毒 药物研发提供依据。
抗菌活性
研究SXL对细菌生长的抑制作用，为抗菌药 物研发提供依据。
SXL的毒理学研究
药代动力学研究
章节先导化合物的优化课件ppt1
列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子 结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的 较高元素相似，互为电子等排体。
2.非经典类型“不符合Erlenmeyer”； 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，
但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如 H与Ｆ，CO－与－SO2）。 一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。
章节先导化合物的优化
（优选）章节先导化合物的优化
一、烷基链或环结构改造
1、同系物 2、插烯原理 3、环结构的改变 4、官能团的改变
1、同系物
同系物: 结构相似，组成上相差1个或者若干 个某种原子团的化合物互称为同系物。
同系物的 设计方法
1. 单烷基： R-X → R-CH2-X → R-CH2-CH2-X
与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。
在优势构象的空间位置活性基团相对应
三价原子和基团类电子等排体
醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮 ，
OH
OH
O 将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；
S
氯丙嗪
N
Cl
C H 2C H 2C H 2 N C H 3 2
N
Cl
氯丙米嗪
C H 2C H 2C H 2 N C H 3 2
N C H 2C H 2C H 2 N
O
N C H 2C H 2O H 奥匹哌醇
N C H 2C H 2C H 2 N C H 3 2 多 塞 平
举例非经典生物电子等排体
思考前药与药物制剂的区别？
2.非经典类型“不符合Erlenmeyer”； 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，
但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如 H与Ｆ，CO－与－SO2）。 一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。
章节先导化合物的优化
（优选）章节先导化合物的优化
一、烷基链或环结构改造
1、同系物 2、插烯原理 3、环结构的改变 4、官能团的改变
1、同系物
同系物: 结构相似，组成上相差1个或者若干 个某种原子团的化合物互称为同系物。
同系物的 设计方法
1. 单烷基： R-X → R-CH2-X → R-CH2-CH2-X
与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。
在优势构象的空间位置活性基团相对应
三价原子和基团类电子等排体
醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮 ，
OH
OH
O 将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；
S
氯丙嗪
N
Cl
C H 2C H 2C H 2 N C H 3 2
N
Cl
氯丙米嗪
C H 2C H 2C H 2 N C H 3 2
N C H 2C H 2C H 2 N
O
N C H 2C H 2O H 奥匹哌醇
N C H 2C H 2C H 2 N C H 3 2 多 塞 平
举例非经典生物电子等排体
思考前药与药物制剂的区别？
先导化合物 PPT课件
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
生化级联反应过程等出収受体确立研収目标抑制胃酸分泌药物受体天然激动剂组胺入手以其为先导结构保留咪唑环改变侧链开始优化burimamide口服无效选择性拮抗剂部分激动剂hnnhhnnhhnnhhnmetiamide20favoringformfavoringformfavoringform4038020680625725590680hnnh13法莫替丁famotidine1986雷尼替丁ranitidine1983cimetidine1976ncnnhch甲硫咪特metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症hn145羟色胺受体激动剂脑内5ht水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5ht受体选择性激动活性5ht激动剂舒马普坦sumatriptan用于治疗偏头痛15先导化合物常常具有多种生物活性在优化操作中所提高的选择性作用只是相对的往往很难除去所有不希望有的作用以致在临床观察或者应用时出现了预料的或者未预料的副作用
同时制备含众多分子的化合物库
• 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何 级数增加
与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和 优化的速度
组合化学的方法产生先导物
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成
先导化合物 PPT
2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
OH
二氢青蒿素
O O
短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。 紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取 出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇， 花费大约150 万美元。
H
Cl
E pibatidine
N
CHO
S
CH3 NH+
S
CH3
N ereistoxin
S NH
N ithiazin N O 2
NH+ N
N
N 烟 碱 （ 1）
N i c o t i n e 很早就被人们HN用2 +作杀
虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N
N N 烟 碱 （ 1）
S S
Cl
N
H
H
NN 烟 碱 （ 1）
O O
OMe
蒿甲醚
O O
O O
COCH2CH2CO O H
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H
酸部分
H H
COO
酯桥
O
先导化合物结构优化策略PPT课件
-
26
• 化合物16是Lundbeck公司与中国科学院上海药物研究所通 过高通量筛选获得的GPR139激动剂,该化合物B/P仅为0.03。 采用生物电子等排策略,引入亚甲基替换胺基,减少氢键供 体数目,同时规避了易被P-糖蛋白识别的脲结构,得到衍生 物17,其B/P值升高到2.8,是化合物16的93倍。
I期研究中。
-
20
• 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性 GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟 后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP 由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡 啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P 由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了 活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。
-
13
-
14
• 另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小 牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测 定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培 养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体 的神经−体液调节机制。
-
15
3.3体内测定模型
• 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法 相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用 的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑 灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、 脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。
-
18
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快
药物设计学(第一章先导化合物)PPT课件
先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性
第四章先导化合物的发现
❖ 而具有酶的变构控制作用的天然化合物可作 为设计非竞争性抑制剂的先导化合物
自然来源的利与弊
❖ 利：自然界通过进化选择了具有药理活性的 化学物质，因此寻找能够产生先导化合物的 自然提取物比寻找随意合成的化合物更具有 可能性；
自然来源的利与弊
❖ 弊： ❖ 提取、分离、纯化、鉴定过程很长； ❖ 结构复杂很难被合成，必须依靠自然来源供
组合化学出现的背景
❖ 新药的研发 ❖ 多样性样品库 ❖ 高特异高灵敏筛选方法
新药的研发
❖ 传统的新药开发需要大量化合物，从中筛选 出具有某种活性的先导化合物。
❖ 先导化合物的来源（天然和合成） ❖ 一般，在把一种新药推向市场之前，需要实
验25000种化合物。 ❖ 一个优选的化学家一年能合成50－100个新
❖ 举例：化学信使组胺被当作先导化合物来研 制抗溃疡药西咪替丁。
❖ 组胺是一种激动剂，它能够激活胃细胞壁上 的组胺受体来增加胃酸的分泌。西咪替丁作 为这些受体的拮抗剂，会减少被分泌的胃酸 水平，使人体的溃疡得以治疗。
先导化合物的自然来源
❖ 植物群：如中草药；
❖ 动物群：如毒液和毒素；
❖
微生物：如次级自然代界谢富含物有效；先导化 合物的最好解释？
给； ❖ 合成很难也意味着开发先导化合物时，人们
会局限于制备大量容易合成类似物中。
先导化合物的合成来源
❖ 合成：合成的化合物可以被证实是有用的先 导化合物，无论它们是否以合成药物为目的。
❖ 化合物数据库：制药公司历年合成出的新化 合物储备起来，可供用于对新靶点测试的先 导化合物。
❖ 组合合成：组合合成是指用固相合成技术进 行化合物的自动和半自动合成。
❖ 组合化学
组合化学
❖ 组合化学1993年首次出现在科学论文中。 ❖ 组合化学将传统的溶液有机合成、固相有机
自然来源的利与弊
❖ 利：自然界通过进化选择了具有药理活性的 化学物质，因此寻找能够产生先导化合物的 自然提取物比寻找随意合成的化合物更具有 可能性；
自然来源的利与弊
❖ 弊： ❖ 提取、分离、纯化、鉴定过程很长； ❖ 结构复杂很难被合成，必须依靠自然来源供
组合化学出现的背景
❖ 新药的研发 ❖ 多样性样品库 ❖ 高特异高灵敏筛选方法
新药的研发
❖ 传统的新药开发需要大量化合物，从中筛选 出具有某种活性的先导化合物。
❖ 先导化合物的来源（天然和合成） ❖ 一般，在把一种新药推向市场之前，需要实
验25000种化合物。 ❖ 一个优选的化学家一年能合成50－100个新
❖ 举例：化学信使组胺被当作先导化合物来研 制抗溃疡药西咪替丁。
❖ 组胺是一种激动剂，它能够激活胃细胞壁上 的组胺受体来增加胃酸的分泌。西咪替丁作 为这些受体的拮抗剂，会减少被分泌的胃酸 水平，使人体的溃疡得以治疗。
先导化合物的自然来源
❖ 植物群：如中草药；
❖ 动物群：如毒液和毒素；
❖
微生物：如次级自然代界谢富含物有效；先导化 合物的最好解释？
给； ❖ 合成很难也意味着开发先导化合物时，人们
会局限于制备大量容易合成类似物中。
先导化合物的合成来源
❖ 合成：合成的化合物可以被证实是有用的先 导化合物，无论它们是否以合成药物为目的。
❖ 化合物数据库：制药公司历年合成出的新化 合物储备起来，可供用于对新靶点测试的先 导化合物。
❖ 组合合成：组合合成是指用固相合成技术进 行化合物的自动和半自动合成。
❖ 组合化学
组合化学
❖ 组合化学1993年首次出现在科学论文中。 ❖ 组合化学将传统的溶液有机合成、固相有机
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C 2H 5
CN2
N HOH523 C
2
N
N NCHl
C
CNN CH3 H3
N唏H啶啶C虫H虫3胺脒(
6) (7
)
N H S N H N N N H 吡 虫 啉 (5 )
唏 啶 虫 胺 (6)
Cl
N H 3C
N
N
NH 3CCN N C HC3l
C NN
S
C啶噻H虫虫3
脒 啉
(
7) (8)
N
N CN S N 噻 虫 啉 (8)
天然除虫菊素的有效成分及结构
H H
H
COO
O
CH3OOC
H
H H
COO O
除虫菊素（Pyrethrin I）
CH3OOC
H H
H
COO
O
除虫菊素（Pyrethrin II）
瓜叶除虫菊素（Cinerin II）
H H
H
COO
O
茉酮除虫菊素（Jasmolin I）
H H
H
COO
O
CH3OOC
H
H H
COO O
乙酰胆碱和烟碱的结构相似性在于 氢原子受体位置与阳离子位置的距 离十分适合与烟碱乙酰胆碱受体相 结合
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―N新H + 烟碱类杀虫剂
N
N icotine
H 2+ N
O
N+ O
A cetylcholine
O rganophosphorous C abam ate Insecticide
O
N NO2 HN
N
N
O
H
2
N
CH3
HN 呋 虫 胺 (11)
第三代新烟碱类化合物
第 三H代N新 烟C 碱H 3类 化 合 物
呋 虫 胺 (11)
美国氰胺公司开发新型杀虫剂吡咯胺
Cl
Cl
NO2
Br
CN
Cl
Cl
N
H OO
F3C
Cl
N
CH2OC2H5二恶吡来自霉素吡咯胺（AC 303630）
二恶吡咯霉素（Dioxapyrrolomycin）：从链霉菌属菌株中分离出 的一种天然化合物。经过筛选后发现，该化合物具有广谱的中等杀螨 杀虫活性：
N NO2
S
S
N
NO2
CHO
N O 2 NS N ithiazin
e(2
)
N
O
2
S
N ithiazine(2) N ithiazine(2) W L 108477(3)
N
CHO
NO2
O
CNl
N S
+ O
NWOLN21
0HS8O4+7
7
(
3
)
NS
O
NH
O
O
乙N 酰 胆 碱 ( 4 ) N
N
W LN1 0 8 4 7 7 (3 ) 乙 酰 胆 碱 ( 4 )
醚菊酯（鱼毒低） 氟醚菊酯
氟硅菊酯
拟除虫菊酯类杀虫剂的立体化学与杀虫活性之间的关系
H
H
* H
* COO *
O
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂
烟 碱 是 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 （ nicotin acetylcholine receptors，nAChRs）激动剂，干扰昆虫神经系统的正常传 导，引起神经通路的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而导 致昆虫麻痹，并最终死亡。
N N
NO2 O
HN Cl
噻 虫噻嗪虫( CH3
9胺)
(
1
0
)
CH3 S
HN
N S HN
HN N NO2 噻 虫 胺 (10) HN CH3
第 二噻代虫新嗪烟(碱9 )类 化 合 物
第 二 代 新 噻烟 虫碱 胺类 化(1 0合) 物
NO2 C HO3
N NO2 HN
H
N
C O
H3
呋 虫 胺 (11)
N CN
N
NH NO2
E p ib a ti+d in e N e r e is to x in N ith ia z in C l N
C l N O C l
N N NO2 Cl
N
NN O 2 C l
Cl N NH
N
吡
N 虫
N 啉
O( 5C2)2
H
CNNl
5
H
NH
CH3
N
吡 虫 啉 (5)
+
N H 唏 啶 虫 胺 (6)
S
啶 虫 脒 (7)
噻 虫 啉 (8)
第一代新烟碱类化合物
N
N icotine N ithiazin N O 2
第一
Im
代新烟碱
id a c l
类
o
化合物
prid
N
第一代新
烟N碱O类2化
合
物
N
N
N
N
Cl
S
N
N N
NO2 Cl
N CH3
C lO S
N
噻 虫 嗪 (9)
O
C lS
SN
N N O 2N N O C2 l NH NC H 3 N
H
Cl
E pibatidine
N
CHO
S
CH3 NH+
S
CH3
N ereistoxin
S NH
N ithiazin N O 2
NH+ N
N
N 烟 碱 （ 1）
N i c o t i n e 很早就被人们HN用2 +作杀
虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N
N N 烟 碱 （ 1）
S S
Cl
N
H
H
NN 烟 碱 （ 1）
乙 酰 胆 碱 (4)
N icotine N ithiazin N O 2
Im idacloprid
新烟碱类先导化合物
新 烟 碱 类 先 导 化 合新物烟 碱 类 先 导 化 合 物
活性高、作用快、毒
N
CH3 NH+
S
N
C H 3N NO2 Cl
N N
NH
性低，光稳定性差
N
NO2 Cl
N
N CN
N Cl
瓜叶除虫菊素（Cinerin I）
茉酮除虫菊素（Jasmolin II）
O
烯丙菊酯
醇部分的演变
O CH2
CH2 N
O 胺菊酯
O
苄呋菊酯
H H
H
COO
O
O
苯醚菊酯
O CN
氰基苯醚菊酯
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交
酸部分的修改
酸部分引入氟原子可以提高杀螨活性
酯桥部分的修改
2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
OH
二氢青蒿素
O O
O O
OMe
蒿甲醚
O O
O O
COCH2CH2CO O H
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H
酸部分
H H
COO
酯桥
O
醇部分
天然除虫菊素I的化学结构
除虫菊
拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基 础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结 构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修 改、氟原子的引入等。
先导化合物
1、随机筛选与组合化学
1-2亿美元，10年
化合物 1/80000
先导结构
候选物
化合物筛选
药效验证 毒性-代谢-残留
新农药
决定随机筛选效率的因素： 化合物的合成效率、生物活性评价模型
决定随机筛选效率的因素
化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成
生物活性评价模型：模型的多样性、灵敏性与快速性