急性药物性肝损伤诊治建议(草案)

盖住药物性肝损伤是指由药物本身或茸代谢产物引起 的肝脏损害，病程一般在 3 个月以内阳，胆计淤积型肝损伤
病理较 K. 可超过 1 年【~， 4] 如避免药物导盘肝脏损害所用 名闹革一致，建议茸用国际共识意见 [oj 规定的统一术语"肝
HBY、 HCY 、 HDY、 HEV) 、巨细胞病毒 <CMY) ， EB 病毒、
加趋骨.因此，有必要提出我国急性药物性肝损伤撞治意且，
以期进一步现范相提高我国药物性府前的临床珍治水平，
一、急性药物性Ilf损伤的定义和分型
真珍断线索拥r. 1 是否完圭排除肝损伤的其他病因?应追问患者既往
有无肝脏或胆道援病史以及嗜酒虫。需通过多种检查手段，
仔细分析排除现症肝损也是否因为肝虫病毒〈包括HAY 、
性数据库贵料，尤其中草药刷保健药更难以获得有关药物不
良反应的妻照贤料.因此，对于肝毒性平明的可疑纯物，尚
需上网检章 .g 口j 能获得有关药物肝毒性的报道性信息，依
ALP 正常[1] 0 ⑥既往无府硬化.在 26 周内出现肝功能事化
此作为诊断药物性肝损伤的重要妻照信息.
(二〉临阵语断标准 在综合分析「述临床线章的基础上.对临床诊断药物相 关性肝损伤病例可作出 F 罗'I 3 种关联性评价 [10] I.诊断标准 z ①喜与药韧性肝损伤虫病规律相 致的
肝脏异常升高指标一般迅速恢复$再次服用该药后又出现肝
脏指标明显异常(再用药反应阳性l'时，后者是评价药物性
肝损伤关联性非常强的诊断依据.但应注意故意再用可疑肝 毒性药物是有害的。 11] ~此外.再用药并不屈、生导致肝损伤 里发 g 每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大，i:J}从数天到
主要表现为 ALT 革平明匾升高，曹先于TB 在平升高和E 著大于 ALP 丹商事平，其临床睡断标准为血清 ALT 升高?i>
险 L因素时，推#至少每月监测 1 次，用于血清转量酶升高达
正常值上眼 2-5 倍的无症状者，建说每 1-2 周监测肝脏血
服药前已出现肝损伤，或停药后芷生肝损伤的间期> 15
d.
宜生胆什龄相型或混合性肝损伤〉抽出除慢代谢药物外儿
清学指标的动在变化，如果 I自l 清转氧酶水平继续升高，或血
立即停药观事 [Z ， IS ， 16] 如果用药后血晴转氨酶大于正常值
o
-2 7. +1
。
一2
-3 +2 +1
l'i物肝毒性的已知倩& ①在现明书中已注明 @曾有报道但未在说明书中注明 @尤搁关报告
@年酸 ~55 岁
+1
。
o
+2
@年'海〈臼岁
4 伴回用药 ①伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合
8. 再用刻反应 ① III 性(再用药后 ALT 升高 >2 倍正常值上限)
有特异质反应者槽伏期可<5 d 噜慢代谢药物(如腹碗嗣〉导
具有肝毒性的药物.是防措急性药物性肝损伤的重要对黄.
如果在用药过程中，患者出现肝损伤症状J!I1.(租)肝脏咀晴生
化检测异常，继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤 a
早期直现井停用可能致病的药物，可以阻断急性药韧性肝损
致肝损伤的潜伏期可>90 do 停药后出现肝细胞损伤的潜
-1 -2 -3
@可提阳性(再用药后ALT 升高 >2 倍 E 常值上限，恒同时青
并使用其他药物〉 面阴性〈再用药后ALT 升高 <2 倍正常恒 l 限〉
+l
少超过正常值上限2 倍，血清 ALP 正常毒草 ALT /ALP 升高
倍数比值二三 50 (2)胆什淤帜性肝损伤(cholestatic
liver
12 个月 3 在严重由例中，停药后肝酶水平下降.但伴膏肝功能
指标罪化肘，可能显示即将出现肝功能衰竭而不是病情改 善，需结合临床圭面分析，综古判断 r~] 3
@停药后 30 d 内 ALT 从峰值下降 2主 50 归
+3
+2
@除外 6 个主要因素 llJ司除外 4-5 个主要固« ④除外主要因章 <4 个 面高度时能为非药物因素
@停苟且d 后， ALT 从悔植F 阵 ~50%
@停药 30 d 后， ALT 峰值下降〈回到 3 危险因素 ①饮酒或娅燎 @无饮酒或娃振
施，以惺进其排世袖清除，⑥加强支持疗法，维持内环墙稳
定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生.®应用特殊解毒
贯彻少丽精的合理用药原则，慎重使用和且时停用可能
量 1
销
l 标 评分
RUCAM 简化评分系统
指 5 除外其他非药物因素
标 评分
药物治疗与发生肝损伤的时间芷系 ①初次治疗 5"-90 d; 后续治疗 1-15
致肝损伤的可能.其中，急性肝损伤是药物性肝病最常地的
童病形式，约占报道病倒数的 90% 以上，少数患者可贵生威胁
(一〉临F在分析线索
急性药物性肝损伤没有特异的临床怔盘或标志，诊断的
生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物Ilf毒性 l临床监测相
防治的重点【口，也是临床医师执业过程中可能遇到的职业风
可信度主要取决于幢评价病例的数据完整性及其证据支持
(AST)、砸性酣酸酶 (ALP) 和总胆红章 (TB) 同时升高，且英
环境毒物所鼓的肝损伤等['J
2 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序
中至少奇 1 项升高王正常值上限 2 倍以上. 由于不同药物导致急性肝损伤的靶位不同，果用国际共
特怔 9 药物暴露岛须出现在肝损伤宜生前，才能考虑药物诱
中华梢化杂志 2007 年 11 月第 z7 垂第 11 l1li
Chin] DiR' November. 20 (1/', Vo 1. 27 ,
Nc比 11
765
·共识与指南·
急性药物性肝损伤诊治建议(草案)
中华医学告消化病学分告肝胆在病协作组
药物肝毒性是临床用药过程中需要重砚相监测的问题.
在已上市应用的化学性或律物性药物中，有 1100 种以上具有
力度.在意性药物悻肝损伤诠断过程中，特别强调排除府损
险间通囚根据国内 13 个地区 16 家大型综合医院要中心大宗
病例统计，近 5 年来急性药物性肝损伤住院病例盘有童年增
伤真他病囚的鉴别诊断，强调收集详细的用药史且其肝损伤
反应过程的临床数据，从而拉得与药物反应特征有关的临床 标识性证据l 刊。急性药物性肝损伤的主要临床分析内睿且
0
injury) l 主要表现为 ALP Ii<平升高先于转氧酶，或者 ALP
Ii<平开高比转噩酶水平升高更明量，其临店珍断括准是血清 ALP 话悻超过 if 常值上限 2 倍，血清 ALT 正常，或 ALT/
肝损伤是否符合if<药已知的不且反应特征 9 某些具
ALP 升高倍融比值 ~2o ③混合性肝损伤 z 即血清 ALT 和
史 oM 酶活性点平升高至少大于正常值上限的 2 倍。
符合以上珍断标准的①+(2)+③，或前 3 明中有 2 项带
药物(如抗结核葫物或抗甲状腺素药物等) 0 需要在用药过程
中监测肝脏血清学指标.尤其在有古井肝病、嘈酒、蛙顿等危
舍，力a ~第④项.均可确母为药物性肝损伤.
2 排除标准 E ①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。 ap
病情的发展，井罪取以下措施 z ①治疗的关键是停用和防止
3
疑似病例 z 主要包括下列 z 种状况 z ①用药与肝损伤
主间存在青理的时序关旱，但同时存在可能导致肝损伤的
其他病凶蓝蓝摘状在$②用药与发生肝损伤的时序是革评价
没有达到相关性评价的揭示水平 om 也没有导致肝损伤的其
他病因或疾病的临床址据.对于疑似病例或再评价病例，建 再使用引起肝损伤的药惕，且也应犀可能避免使用与致病药
ALP 水平同时升高，其中 ALT 革平升高品须超过正常值上 限 2 情 .ALT/ALP Jl商倍敬比值在 2-5 之间，
有明显肝毒性药物大多具有特定的革性胖损伤类型、时序特 证和(或)免疫过敏反应全身怔盘.在药品说明书中己注明或
曾有报道，是珍断急性药物性肝损伤的重要参考依据 if] .然 而，具有潜在肝损伤的药物众多.各种药物肝毒性发生率及
伏期 ζ15 d. 出现胆汁搬识性肝损伤的潜伏期~ 30d 。②高
停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程，肝细胞损伤琐的 血清 ALT 峰值在平在 Sd 内下降> 50%( 高度提示) 0 或 30 d 内下降 ;:?;50%( 提示 h 胆汁淤棋型的血清 ALP 或 TB 峰值水
伤的进一步盎暨.将盎生急性重在药物性肝损伤的风险降至
②停药后肝班异常升高指标不能迅速恢复.在肝细胞损伤 清转氨酶大于正常值上限 10 倍，则肯定为急性肝损伤，需要 型巾，血清 ALT 峰值在平在 30 d 内下降< 50%; 在胆 It 淤
积型中，血清 ALP 或 TB 峙值水平在 180 d 内下降< 50% 固 ①有导致肝损伤的其他捕因或疾病的临摩证据。
通信作者 z 许量明， 230022 合肥，安徽医科大学第 消化斜(Email: 盯 mJD1]由 yahoo. cωlL
附属医院
en)
766
中华消化杂志 2007 年 11 月第 27 垂第口期
Chill]
[鸣.
November , 2007 , Vo1. 27. No, lI
潜伏期 s 初次用药后出现肝损伤的潜伏有明显临库童旦的肝脏 血清检测情况是z ① ALT Ii<平升高超过正常在围上限的 8­ 10 倍，可明确肝脏实匮细胞莹到损伤['J ②药物诱茸的肝细 胞性黄擅预后较量，其血清检测证象是用药后血清 ALT 水
平高于正常值上限 3 倍和 TB 高于正常上限 2 倍，而血清
其所藏肝病的临床怔靠革一，曲损王详犀描述各种药物肝毒
最低限度 [0 ，叫。
〈工〉药物肝毒性临摩监测建议
平在 180 d 内下降?: 50%. ③必须排除其他病园或疾病所致
的肝损伤。@再(l;用药反应阳性=再再次用药后肝损伤复主
肝脏血靖宇指标是临库盹恻药物肝毒性的重要方齿，需
要在用药过程酌情确定临床盹测方案 a 对于未曾报道的有
明瞌肝毒性的药物.一般不需要监测$时于可能有府毒性的
d IS d
②韧次拍疗< 5 d 或> @停药时间< 15 2. 描葫反应
90
d; 后续抽疗>
+2 +1 +1
6
主要因章甲型、乙型或丙型病毒性肝炎，阻遣 11111在』乙碎性肝病，
近期有血压急剧下降史.
d
其他国絮，本身疾病并盎症巨细胞嗣毒、四病毒或 H"阳病毒感lI>
曲除外以上所有因素
+2
十1
。
①停药后 8d 内 ALT 从蜂值下降:;:: 50%
上限 8 惰，血情胆红章随之增高童正常上限 2 倍以上，而血
清I\LP 正常，提示为肝细胞性黄瘟，在昂发展为呈性肝功瞌
衰竭 φ 需要立即停药，密切监棚病情变化 l~. 11 J
如果具备事③咽，且具备第①、②项中的任何 l 项，则认
为药物与肝损伤无相关性.可临床排除药物性肝损伤.
(三〉治疗方法 急性药物性肝损伤触王特异的治疗措施。轻者在停药 店或经一般对症扯理后可植快好转，重吉则币居住院情疗.对 于有明显临床者现和(或)出现中毒症状的患者.宜严啻监护
损伤"(liver injury) 。根据用药后监生血清生化幢测鼻常情
况.将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 或结合胆红章
Herpes 病毒感娃、阴道病堂、酒精性肝损伤、低血 E 、体克、
心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病蛮、职业或
(CB) 升高王正常值上限 2 倍以上，最血滑天每篝陋转氨酶
议强用国际共识章见的RUCAM 评耸矗统〈表 1) 进行量化
评估口2 ， 13J •
物在生化结构和(或)药物作用属于同-盘的药物 [OJ
①误
跟大量肝毒性纯物的患者，宦早期榄胃、导霄，并加用吸附
剂，以清除胃肠内残留的药物.可采取血砸透析、利尿等措
三.急性药物性肝损伤临床监测和防治
(-)提高防治~性药物性肝损伤的临床意识
而导致的凝血功能障碍(艇血酶原时间国际际准化比值
INR
~ 1. 5) 且任何程度的意识政变〈肝性脑病 ) .m~ 定且为急性府
糟在的肝毒性，才~$药物的赋形刑、中草药以及惶惶药亦有导
功能查竭 (acute liver failure)【町，有紧急E干事植的指Iif.
二、急性药物性肝损伤临床分析线童及其诊断标准
直肝损伤。才吉、性药物性肝损伤血清学捕惊改变的时序特征
识意见的分费标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特 点。根据用药后血清酶升高的特点，将药物相关性急性肝撞
伤升为 3 种类型[幻.①肝细胞性损伤 (bepatocellular injury):
是:首弗i 用药重量生肝损伤的时间一般在 5~90 d 内，停药后