【CDE培训 精】4.化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求
（五）再验证（拟进行再验证的时间和内容）
无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果
明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低 评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价
规范申报资料要求
二、总体考虑
实施中的关注点
涉及的品种广、时间紧
技术难度大，缺少相应的经验
对临床安全有效性可能产生的影响
与药监系统相关部门的共同实施
充分认识现实性，以实践促完善
二、总体考虑
面临的主要问题
剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证
GMP与发达国家要求还存在差距
认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容
二、总体考虑
拟着重解决的问题
提高无菌认知的水平
无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等
符合注册F0值标准
注意：
同品种不同浓度 — 考察不同浓度对热穿透的影响
不同包装规格 — 进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量 — 进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度 —进行最高温度条件下的试验
微生物挑战试验
证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物
– 生物指示剂
– 根据D值计算接种量
水平限度标准
• 控制药液存放温度和时间
• 药液取样、污染菌的鉴别
无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续
导致二次污染的各种可能性
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则一、灭菌工艺研究兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。
在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。
同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。
二、无菌工艺研究无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。
应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。
在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。
三、工艺验证工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。
在工艺验证中，应对生产过程中的各项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。
验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。
四、持续生产验证持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。
应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。
同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。
五、产品质量检测产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。
同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。
六、安全性评估安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。
同时，应对产品的安全性和有效性进行长期的跟踪监测和评估。
七、稳定性考察稳定性考察是评估兽用化学药品注射剂在储存和使用过程中的稳定性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应对产品在不同条件下的稳定性进行考察和评估，并确定产品的有效期和储存条件。
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则灭菌工艺的研究与验证是确保注射剂灭菌的有效性和稳定性的关键。
下文将介绍化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证指导原则。
一、灭菌方法硫酸化法是一种常见的化学药品注射剂灭菌方法，其原理是在一定的温度和时间条件下，通过硫酸的浓度和反应时间达到灭菌的目的。
硫酸化法的灭菌效果通常良好，且内部流体与过量气体都可以通过使用缓冲盐来被中和。
另一种常用的方法是辐照灭菌，其原理是利用辐射对微生物进行杀灭。
辐照灭菌要求灭菌剂的材料必须与放射物隔离，且需要进行辐射剂量的检测。
二、灭菌工艺的研究1. 灭菌剂选择灭菌剂的选择应该考虑以下因素：（1）药品的特殊性质，例如特殊化学成分、PH值、温度等。
（2）灭菌剂的生物学效应。
（3）灭菌剂的可靠性和性能。
2. 灭菌参数灭菌参数是指灭菌的具体操作条件。
在制定灭菌参数时研究人员应该考虑到一些因素，如：（1）温度。
温度是影响灭菌的主要因素之一。
一般下，灭菌温度降低时，灭菌时间会相应地延长。
（2）压力。
在高温、水蒸气和其他灭菌方法中，压力是保证灭菌效果的重要条件。
一般来说，在不同的药品生产领域中，压力的极限值是不一样的，需要根据不同药品在实践中的表现进行确定。
（3）通气量。
通气量是否合适直接关系到产品中菌落的灭亡情况。
三、灭菌工艺验证灭菌工艺的验证是指通过实验方法验证所制定的灭菌工艺是否能够达到有效的灭菌效果。
灭菌工艺验证应该包括以下步骤：1. 工艺确认工艺确认是指通过实验测试验证所制定的工艺是否能达到预期的灭菌效果，并且符合要求的工艺参数。
工艺确认还包括对制定工艺的初步调试，对灭菌剂的选择及其对生产环境的适应性的验证。
2. 确定最小灭菌剂量最小灭菌剂量是指在给定的灭菌条件下，使无菌品转化为有菌品所需的最小灭菌剂量。
灭菌剂量的确定可以通过针对特定灭菌剂，在不同条件下的生物指标进行实验来完成。
3. 灭菌验证灭菌验证是指在已确立的灭菌工艺参数下，通过实验测试验证所生产出的产品是否能够满足灭菌要求，从而评估具体灭菌方法的效果和稳定性。
《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则》(征求意见稿)起草说明
《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则》（征求意见稿）起草说明一、起草背景无菌保证水平是化学药品注射剂的关键质量属性之一。
近年来国内外化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证相关技术要求已不断完善。
参考美国注射剂协会（PDA）、欧盟及国家局公布的相关技术指南、GMP相关要求，我中心起草了本指导原则，旨在促进化学药品注射剂的研究和评价工作。
经过与行业专家、行业协会、国内外制药企业代表会议讨论，形成征求意见稿。
二、起草内容与说明本指导原则主要内容包括概述、注射剂湿热灭菌工艺、注射剂无菌生产工艺、附件及参考文献五个部分。
概述部分：对无菌的概念及本指导原则的适用范围进行了明确。
注射剂湿热灭菌工艺部分：主要对湿热灭菌工艺的研究和验证进行了阐述。
灭菌工艺研究应关注湿热灭菌工艺的确定依据，过度杀灭法和残存概率法对微生物污染监控要求的差异。
灭菌工艺验证包括物理确认和生物确认两部分，分别对工艺验证内容和要求进行了说明。
注射剂无菌生产工艺部分：明确了选择无菌生产工艺的前提条件。
对除菌过滤工艺、无菌分装工艺的概念及工艺研究中的关注点进行了阐述。
针对无菌工艺验证，主要对除菌过滤工艺验证及无菌工艺模拟试验中应验证的项目、相关操作要求及应关注的问题进行了说明。
对于灭菌工艺研究及验证，国内尚无指导原则进行系统的阐述，所以本指导原则进行了比较全面、详细的阐述。
对于无菌工艺研究及验证，国家局2018年发布了《除菌过滤技术及应用指南》、《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，本指导原则主要从注册申请角度，强调结合注册申请产品的特点设计开展工作，各项工作具体要求不再详细阐述，可以参照国家局2018年发布的上述文件执行。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则注射剂是一类常用的药物剂型，在医疗领域中扮演着重要的角色。
为了保证注射剂的质量和安全性，灭菌是必不可少的一个环节。
注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证是确保注射剂无菌状态的关键。
本文将介绍注射剂灭菌和灭菌工艺的研究内容和验证指导原则。
一、注射剂灭菌研究注射剂灭菌是指将注射剂中的微生物完全去除或杀灭，使其达到无菌状态。
注射剂灭菌研究主要包括灭菌方法的选择、灭菌剂的选用和灭菌条件的确定。
1. 灭菌方法的选择：常用的注射剂灭菌方法有热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌。
不同的方法适用于不同的注射剂类型。
热灭菌是最常用的方法，通过高温杀灭微生物。
化学灭菌利用化学物质来灭菌，常见的化学灭菌剂有过氧化氢和乙醛。
辐射灭菌则是利用电离辐射来杀灭微生物。
2. 灭菌剂的选用：灭菌剂需要具有广谱杀菌活性、对人体无毒副作用以及对药物无不良影响。
常用的灭菌剂有热灭菌中的高温、化学灭菌中的过氧化氢和乙醛，以及辐射灭菌中的电离辐射。
3. 灭菌条件的确定：灭菌条件包括温度、压力、时间和湿度等因素。
不同的注射剂类型和灭菌方法需要不同的灭菌条件。
在确定灭菌条件时，需要考虑灭菌效果、药物稳定性和生产效率等因素。
二、灭菌工艺验证指导原则灭菌工艺验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭注射剂中的微生物的过程。
灭菌工艺验证指导原则主要包括验证目标的确定、验证方法的选择和验证参数的确定。
1. 验证目标的确定：验证目标是指验证灭菌工艺的有效性。
验证目标应该明确，包括灭菌方法、灭菌剂和灭菌条件等方面。
2. 验证方法的选择：验证方法应该能够真实地模拟实际生产过程，并具有可靠的检测灭菌效果的能力。
常用的验证方法包括生物指示剂法、物理化学指标法和微生物学检测法等。
3. 验证参数的确定：验证参数是指验证过程中需要监测的参数。
验证参数应该与灭菌工艺相关，并具有可测量性和可重复性。
常用的验证参数包括温度、压力、时间、湿度和微生物存活率等。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则化学药品注射剂的灭菌和无菌工艺研究及验证是制药企业在生产过程中的重要环节。
这一过程是确保药品注射剂不含有任何微生物污染，保障药品的质量和安全性的重要手段之一、下面介绍一下化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证的指导原则。
首先，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究需要根据药品的特性进行有针对性的设计。
不同的药品注射剂可能有不同的成分、浓度、pH值等特性，这些特性对灭菌和无菌工艺的设计和验证都会产生影响。
因此，在进行灭菌和无菌工艺研究时，需要充分了解药品的特性，包括对微生物的抗菌活性、对热、辐射等灭菌方法的耐受性，以及对无菌条件下的保存稳定性等方面。
其次，灭菌和无菌工艺的验证是确保工艺的可靠性和稳定性的重要环节。
验证需要制定合适的实验方案和验证方法，对工艺进行全面的检验和评估。
其中，灭菌工艺的验证主要包括辐射灭菌、热灭菌等方法的可行性研究，验证合适的灭菌剂的类型和浓度，验证灭菌剂的撤除方法等。
无菌工艺的验证主要包括对无菌条件下的原料、设备和人员操作的控制和评估。
验证不仅要考虑工艺的可行性和稳定性，还要建立可追溯的记录与审查机制。
此外，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证需要建立完善的质量管理体系。
对于工艺的控制，需要建立相应的监测与分析系统，确保工艺符合设计标准，以及对决策与变更进行合理的管控。
另外，需要建立灭菌和无菌工艺的知识缺口管理机制，使得每个环节的工艺都得到充分的了解和把控。
最后，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证需要进行有效的培训与交流。
这有助于提高工作人员的专业能力和意识，提高工艺研究与验证的质量和效率。
同时，培训和交流也促进了工艺的创新与优化，提高生产效率和质量。
综上所述，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则主要包括针对药品特性进行有针对性的研究设计、建立可靠的验证体系、建立完善的质量管理体系、进行有效的培训与交流等。
这些原则能够保障药品注射剂生产和质量控制的可靠性，为临床使用提供安全的药品。
CDE注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题解答汇总剖析
CDE注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题解答汇总注：以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。
1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？答：暂不说灭菌条件为“101℃℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃或116℃。
4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂是一种常见的药物剂型，其灭菌是保证药品质量和安全的重要
环节。
注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则是指在注射剂生产过程中，对灭菌工艺进行研究和验证，以确保注射剂的灭菌效果符合要求，从
而保证药品的质量和安全。
注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则包括以下几个方面：
一、灭菌工艺研究
灭菌工艺研究是指对注射剂灭菌工艺进行研究，以确定最佳的灭菌工
艺参数。
灭菌工艺参数包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力、灭菌介
质等。
在灭菌工艺研究中，需要进行灭菌效果试验，以确定最佳的灭
菌工艺参数。
二、灭菌工艺验证
灭菌工艺验证是指对注射剂灭菌工艺进行验证，以确保灭菌效果符合
要求。
灭菌工艺验证需要进行灭菌效果试验和生物指示剂试验。
灭菌
效果试验是指对注射剂进行灭菌处理后，检测灭菌效果的试验。
生物
指示剂试验是指使用生物指示剂对注射剂进行灭菌处理，以检测灭菌
效果的试验。
三、灭菌工艺指导原则
灭菌工艺指导原则是指对注射剂灭菌工艺进行指导的原则。
灭菌工艺指导原则包括以下几个方面：
1. 灭菌工艺应符合国家相关标准和规定。
2. 灭菌工艺应根据注射剂的特点进行研究和验证。
3. 灭菌工艺应确保灭菌效果符合要求。
4. 灭菌工艺应定期进行验证，以确保灭菌效果符合要求。
总之，注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则是保证注射剂质量和安全的重要环节。
在注射剂生产过程中，需要严格按照灭菌工艺研究及验证指导原则进行操作，以确保注射剂的灭菌效果符合要求，从而保证药品的质量和安全。
化学药品灭菌无菌工艺验证指导原则培训(20150408).
2.1.1.2.处方工艺的研究
活性成分易氧化 采取充入惰性气体 加入适宜的抗氧化剂
有针
活性成分的稳定 性与pH值相关
主成分是因为某 些杂质的存在影 响了稳定性
寻找最利于主成分稳 定性的pH值 适宜的手段去除相关 的杂质
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1.1.3.稳定性研究
9/10/2017
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.2 湿热灭菌工艺的验证
2.2.1.物理确认
2.2.1.1.物理确认的前提
物理确认所用的温度测试系统应在验证和/或试验 前后校准，校准的频次应根据仪器设备的性能、验 证的时间的长短来确定。温度探头的精度至少为 ±0.15℃。 物理确认所涉及的灭菌设备，也应该在验证前经 过设备确认，其中应包括空载热分布试验。
9/10/2017
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.2.1.3.热穿透试验
热穿透试验是考察灭菌柜和灭菌程序对待灭菌产品适用性的一项试验 。热穿透试验的目的是确认产品内部也能达到预定的灭菌温度、灭菌时 间或F0值。一个好的灭菌柜和灭菌程序，既要使所有待灭菌产品达到一 定的F0值，以保障产品的SAL≤10－6，同时又不能使部分产品受热过度 而造成药物部分降解，以致同一灭菌批次的产品出现质量不均一。
9/10/2017
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1.3.1.灭菌前生物负荷的控制
除了需要关注灭菌过程本身，还需要在生产过程中采用一 些适当的手段来监测和控制药品灭菌前的生物负荷。具体措 施通常包括灭菌前微生物数量与耐热性的监测、药液过滤、 工艺参数的控制等等。 药液过滤：在确定工艺的过程中，也应该对滤膜的孔径、 材质、滤器的使用周期进行必要的筛选。 在工艺参数控制方面，由于微生物在药液放置期间也会逐 渐繁殖，尤其一些营养型的注射液，如葡萄糖注射液等，其 环境更有利于微生物的生长和繁殖，因此应通过工艺筛选和 验证来确定溶液配制至过滤前、以及过滤后至灭菌前能够放 置的最长时限，并相应确定产品的批量、生产周期等关键工 艺参数。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂的灭菌过程是确保药品质量和安全的重要环节。
灭菌工艺的研究和验证对于保证注射剂的无菌性至关重要。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究以及验证指导原则，以提供指导和参考。
一、注射剂灭菌工艺研究1. 灭菌方法的选择：在注射剂灭菌工艺研究中，首先需要选择合适的灭菌方法。
常见的灭菌方法包括热灭菌、辐射灭菌和化学灭菌等。
根据不同的药品特性和使用要求，选择适当的灭菌方法，确保药品的无菌性。
2. 灭菌工艺参数的确定：灭菌工艺参数的确定是灭菌工艺研究的关键环节。
包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力等参数的确定。
通过实验研究和数据分析，得出最佳的灭菌工艺参数，以确保药品在灭菌过程中的无菌性。
3. 灭菌效果的评价：灭菌效果的评价是灭菌工艺研究的重要内容。
通过微生物学方法对灭菌后的样品进行检测，评估灭菌效果。
常用的评价指标包括菌落总数、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等。
评价结果的合格性将直接影响灭菌工艺的验证结果。
二、灭菌工艺验证指导原则1. 灭菌工艺验证的目的：灭菌工艺验证的目的是验证所设计的灭菌工艺是否能够确保注射剂的无菌性。
通过严格的验证过程，评估灭菌工艺的有效性和可靠性，为生产实践提供科学依据。
2. 验证样品的选择：灭菌工艺验证需要选择具有代表性的样品进行验证。
样品的选择应考虑到药品的不同特性和使用要求，确保验证结果具有可靠性和可行性。
3. 验证方法的确定：灭菌工艺验证的方法应结合实际情况进行选择。
常用的验证方法包括生物指示物法、物化指标法和微生物学检测法等。
根据不同的药品特性和验证要求，选择适合的验证方法。
4. 验证参数的确定：灭菌工艺验证需要确定合适的验证参数。
包括灭菌温度、灭菌时间和灭菌压力等参数的确定。
通过合理的参数选择，验证灭菌工艺的可行性和有效性。
5. 验证结果的评估：灭菌工艺验证的结果需要进行评估。
根据验证结果，评估灭菌工艺的合格性和可行性。
如果验证结果符合要求，说明灭菌工艺设计合理；如果验证结果不符合要求，需要进行工艺调整和改进。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂灭菌是制药行业中至关重要的步骤之一，其目的是确保注射剂产品在使用过程中不会引入任何微生物污染。
灭菌工艺的研究和验证是保证注射剂质量和安全性的关键环节。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究方法和验证原则，以指导相关工作的进行。
一、灭菌工艺研究灭菌工艺研究是确定注射剂灭菌工艺的基础，其主要包括以下几个方面：1.1 灭菌方法的选择：常见的注射剂灭菌方法包括高温灭菌、化学灭菌和辐射灭菌等。
在选择灭菌方法时，需要考虑到注射剂的特性、产品稳定性和灭菌效果等因素。
1.2 灭菌参数的确定：灭菌参数包括温度、时间、湿度等。
通过研究不同参数对灭菌效果的影响，确定最佳的灭菌参数组合，以保证注射剂的灭菌效果和产品质量。
1.3 灭菌容器的选择：灭菌容器的选择对于灭菌工艺的成功实施至关重要。
需要考虑容器的材质、密封性和透气性等因素，以确保容器不会对灭菌工艺产生干扰。
二、灭菌工艺验证灭菌工艺验证是验证灭菌工艺的有效性和可靠性，确保注射剂产品在实际应用中达到预期的灭菌效果。
其主要包括以下几个方面：2.1 合适的验证方法选择：根据注射剂产品的特性和灭菌工艺的要求，选择适合的验证方法。
常用的方法有生物指示物法、物理法和化学法等。
2.2 灭菌效力的验证：通过验证实验，确定灭菌工艺对于不同种类的微生物的灭菌效力，包括细菌、真菌和孢子等。
2.3 灭菌工艺监控：建立灭菌工艺的监控系统，定期对灭菌工艺进行监测和评估，以确保其持续有效。
2.4 灭菌工艺变更的验证：如果需要对灭菌工艺进行变更，需要进行相应的验证实验，以确保变更后的灭菌工艺仍然能够有效灭菌。
三、验证指导原则在注射剂灭菌和灭菌工艺的研究和验证过程中，需要遵循以下指导原则：3.1 合规性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要符合国家和行业相关法规和标准的要求，确保产品的合规性和安全性。
3.2 综合性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要综合考虑注射剂产品的特性、灭菌方法和灭菌参数等多个因素，以确保验证结果的可靠性和适用性。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则- 研究目的：通过对化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证，制定指导原则，确保药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
- 研究内容：1. 灭菌方法的选择和验证：根据药品注射剂的特性和要求，选择适合的灭菌方法，并进行验证，确保灭菌效果符合要求。
2. 灭菌设备的选择和验证：根据灭菌方法的不同，选择适合的灭菌设备，并进行验证，确保设备的性能和灭菌效果符合要求。
3. 灭菌剂的选择和验证：根据药品注射剂的特性和要求，选择适合的灭菌剂，并进行验证，确保灭菌剂的性能和灭菌效果符合要求。
4. 灭菌工艺的优化和验证：通过对灭菌工艺的优化和验证，提高灭菌效率和灭菌质量，确保药品注射剂的无菌状态符合要求。
5. 灭菌后处理的研究和验证：对灭菌后的处理方法进行研究和验证，确保药品注射剂的质量和安全性符合要求。
- 研究方法：1. 实验室研究：通过实验室研究，对灭菌方法、设备、剂和工艺进行验证和优化。
2. 临床实践：通过临床实践，对灭菌后处理方法进行验证和优化，确保药品注射剂的质量和安全性符合要求。
3. 统计分析：通过统计分析，对实验结果进行数据处理和统计，提高研究的可信度和可靠性。
- 研究成果：1. 制定化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则，为药品注射剂的生产和使用提供科学依据。
2. 提高药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
3. 推动药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和发展，促进医药行业的发展和进步。
- 研究结论：化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证是保障药品质量和安全性的重要措施，通过对灭菌方法、设备、剂和工艺的优化和验证，可以提高药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
制定化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则，对药品注射剂的生产和使用具有重要意义。
国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.12.30
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2020年第53号
•【施行日期】2020.12.30
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2020年第53号
国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告为促进化学药品注射剂的研究和评价工作，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予以发布，自发布之日起施行。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年12月30日附件1：化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）。
化学药品注射剂湿热灭菌工艺的研究与验证
化学药品注射剂湿热灭菌工艺的研究与验证【摘要】在化学药品领域，对注射剂进行灭菌是其基本工作内容之一，湿热灭菌方法的灭菌效率较高，且操作起来较为便捷，所以被普遍应用于化学药品制剂生产中对注射剂的消毒环节，同时我国相关单位对湿热灭菌工艺的研究支持力度也非常大。
该研究内容主要是判断各类化学制剂是否适用湿热灭菌工艺、具体灭菌流程确认等，其验证内容相对来说也比较多。
本文就化学药品注射剂湿热灭菌工艺的研究与验证进行了详细说明。
【关键词】化学药品；注射剂；湿热灭菌工艺；研究与验证所谓化学药品注射剂，指的是将某种药物与液体溶剂相融合制成的具有医疗作用的液态药品，可以通过针管注入人们体内从而起到治疗效果。
由于其用途的特殊性，所以在化学药品注射剂生产制造完成之后，必须保证其成分纯净无菌才能投入临床使用。
而湿热灭菌法正是在此应用需求下诞生的一种高效灭菌法，其具体灭菌原理是通过高温高压的水蒸气使药品内部含有的少量微生物物质失去活性，从而达到无菌效果。
接下来对该种灭菌方法的研究和验证细节进行说明。
1.湿热灭菌法的工艺研究1.1药物能否采用湿热灭菌工艺的研究由于湿热灭菌法在利用高温高压杀死微生物的同时，也会对药品本身的成分属性产生一定影响，甚至引起药品质变，所以在采用该灭菌方法对制剂进行灭菌之前必须通过相关研究检测确定该类药品所含成分能够耐受高温高压、在高温高压环境中是否能够保持药性稳定。
如果高温高压对药品制剂的影响不大，则可以采用该方法对期间进行灭菌，否则就要采取一定措施预防灭菌过程会产生的不良效果，或者直接采用其他方式进行灭菌。
1.2 具体灭菌条件或者工艺参数的研究在确定药品制剂可以使用湿热灭菌工艺进行灭菌后，还需要对具体灭菌工作中的各项参数进行确认，比如灭菌时保持多少温度和压力合适，药品需要在高温高压环境中多长时间才能达到无菌效果等，同时要提前对未灭菌的药品制剂进行各项数据检测并做好记录，以便后续进行对比分析。
2.工艺验证2.1灭菌柜性能的验证灭菌柜是注射液生产中的关键设备,包括快速冷却灭菌器、水浴喷淋式灭菌器、过热水灭菌器等。
化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无菌生产工艺（asepticprocessing）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、注射剂湿热灭菌工艺（一）湿热灭菌工艺的研究1. 湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。
湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。
注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。
4.化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月概述湿热灭菌工艺的研究和验证一二目录CONTENTS 无菌生产工艺的研究和验证三小结四无菌药品和无菌保证水平的定义无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料。
特定批次物品的无菌保证水平系指无菌药品中存在活微生物的概率。
终端灭菌工艺：不超过一百万分之一。
无菌生产工艺：以培养基灌装零污染为目标。
《药品生产质量管理规范》附录无菌药品•无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经过验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
《中国药典》2015年版1421 灭菌法•灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
质量源于设计《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）》•提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），工艺必须在预定的参数范围内进行。
M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分•3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价（名称、剂型）•对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证）。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》•注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
•2、工艺验证：灭菌/无菌工艺验证•对于终端灭菌药品：药品终端灭菌工艺验证。
目的•对注射剂的灭菌工艺研究和验证的要点进行阐述。
•促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
适用范围•化学药品注射剂-终产品•湿热灭菌工艺•无菌生产工艺•注册申报过程中需要提供的研究及验证内容。
•GMP要求的相关器具、设备等的验证及常规再验证不在本指导原则的范围内。
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• 化学药品注射剂-终产品 • 湿热灭菌工艺 • 无菌生产工艺
• 注册申报过程中需要提供的研究及验证内容。 • GMP要求的相关器具、设备等的验证及常规再验证不在本指导原则的范
围内。
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一、概述
• 化学药品注射剂基本技术要求（试行）-国食药监注[2008]7号 • 药品生产质量管理规范（2010年修订） • 中国药典
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则 的起草和考虑
目 录
CONTENTS
一 概述 二 湿热灭菌工艺的研究和验证 三 无菌生产工艺的研究和验证 四 小结
一、概述
无菌药品和无菌保证水平的定义
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料。 特定批次物品的无菌保证水平系指无菌药品中存在活微生物的 概率。
一、概述
灭菌/无菌工艺的确定需要综合考虑被灭菌产品的性质、灭菌方法的有效性 和经济性、灭菌后产品的完整性和稳定性等因素
• 湿热灭菌工艺：系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段是微生物菌 体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。
• 过滤除菌工艺：系利用细菌不能通过致密具孔铝材的原理以去除液体中的微生物的方法 • 无菌生产工艺：系指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法，无菌分装和无菌冻干是最
（FBIO），需监控生物负荷。
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二、湿热灭菌工艺研究和验证
湿热灭菌工艺的确定依 据
• 活性成分的化学结构特点与稳 定性。
• 处方和工艺：充氮、辅料种类 和用量、具体的灭菌条件。
• 包材的选择：使用热不稳定、 密封性不合格的包装材料，不 能作为灭菌工艺选择的依据。
• 制剂总体的稳定性。
过度杀灭法
• 过度杀灭法：F0≥12 • 残存概率法：8≤F0<12 • 验证要求：灭菌前微生物污染水平测定，热穿透实验，微生物挑战试验（过度杀灭法可不进行）。
PDA TR no1
• 过度杀灭法：Fo≥12 min，可不监控生物负荷。 • 按具体产品特性确定：无具体规定，需监控生物负荷。 • 物理确认（FPHY）与生物学确认（FBIO）应达到一致。
• EU GMP Annex 1 : Manufacture of Sterile Products(2020) • EMA：Guideline on the sterilisation of the medicinal product,active substance,excipient and
primary container(2019)
• 2、工艺验证：灭菌/无菌工艺验证 • 对于终端灭菌药品：药品终端灭菌工艺验证。 • 对于无菌灌装产品：除菌工艺的细菌截留验证；无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的 措施。
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一、概述
目的
• 对注射剂的灭菌工艺研究和验证的要点进行阐述。 • 促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分
• 3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价（名称、剂型） • 对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌
工艺、无菌工艺或灌装的验证）。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
• 1、工艺研究 • 注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
《中国药典》2015年版 1421 灭菌法
• 灭菌物品的无菌保证不能 依赖于最终产品的无菌检 验，而是取决于生产过程 中采用合格的灭菌工艺、 严格的GMP管理和良好的 无菌保证体系。
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一、概述
《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）》
• 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 • 提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），工艺必须在预定的参数范围内进行。
• PDA Validation of Moist Heat Sterilization Pr0cesses: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No. 1 (2007 Revision)
常见的无菌生产工艺。
不同工艺流程，有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
仿制产品的无菌保证水平，通常不应低于参比制剂。
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一、概述
灭菌/无菌工艺选择的决策树
目 录
CONTENTS
一 概述 二 湿热灭菌工艺的研究和验证 三 无菌生产工艺的研究和验证 四 小结
二、湿热灭菌工艺研究和验证
2008年7号文
EMA 2019Guideline
• 欧洲药典推荐条件：≥121 °C, ≥15 min。 • 过度杀灭法：Fo >12 min；物理确认（FPHY）与生物学确认（FBIO），可不监控生物负荷。 • 残存概率法：F0 ≥ 8 min and process hold temperature ≥ 110 °C；物理确认（FPHY）与生物学确认
终端灭菌工艺：不超过一百万分之一。 无菌生产工艺：以培养基灌装零污染为目标，实际污染率 低于1/5000。
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质量 源于 设计
一、概述
《药品生产质量管理规范》
附录 无菌药品
• 无菌药品的生产必须严格 按照精心设计并经过验证 的方法及规程进行，产品 的无菌或其他质量特性绝 不能依赖于任何形式的最 终处理或成品检验。
• 通常没有必要 对每一批次的 被灭菌产品进 行微生物的监 控。
• 从控制热原的 角度，也应当 遵循工艺卫生 规范，控制产 品的微生物污 染。
残存概率法
• 灭菌前生物负 荷的控制。
• 灭菌前微生物 污染的监测。
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物理确认
• PDA Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products echnical Report No. 22 (2011 Revision)
• PDA Sterilizing Filtration of Liquids Report No. 26 (2008 Revision)