共刺激分子

分子质量跨膜区（23个氨基酸组成） 胞浆尾（35个氨基酸组成） ）

ICOS缺少一个保守基序MYPPPY，所以不能与B7-1/2结合
2、ICOS的生物学作用
（1）ICOS对T淋巴细胞的作用。
① ICOS仅在活化的T细胞上表达，是活化后促进T细胞分化并发挥效 应的主要共刺激分子，主要在再次免疫应答及免疫记忆中发挥重 要作用。 ② 记忆T细胞表达ICOS，激活后ICOS的表达进一步上调，ICOS-L能 提供记忆T细胞活化和生存的刺激信号。 ③ ICOS能保护记忆T细胞免于凋亡，能有效的促进T细胞增殖及细胞 因子的分泌。

2、 CTLA-4的生物学作用

B7与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫应答 B7与CTLA-4结合产生阴性信号，封闭了CD28以来的T细胞激活，下调免疫反应 CTLA-4可能的作用机制：


（1）介导T细胞凋亡。 （2）抑制IL-2的分泌，抑制IL-2R基因的表达，控制细胞周期的发
展，使细胞周期停滞在G0/G1期，不向S期发展。
γ
（2）抑制抗肿瘤免疫 Treg是体内免疫抑制性细胞，根据ICOS分子的表达，可将Treg分为 以下两组细胞：
FOXP3+ICOS+ Treg细胞：通过IL-10、TGF-β抑制CD4+T 细胞增殖
FOXP3+ICOS- Treg细胞：仅通过TGF-β发挥功能
ICOS/ ICOS-L在免疫过程中有着双重作用 ，既可调节Th1、 Th2的免疫 应答，促进B细胞增殖、分化，进而形成效应细胞，同时也增强CTL和NK 的杀伤作用。但它还有免疫抑制作用，特别是在肿瘤微环境中，高表达 ICOS 的Treg细胞具有更强的免疫作用。
4、问题与展望

问题：CD28分子与淋巴细胞亚群、细胞因子的相互作用机 制及在肿瘤发病中的作用扔需进一步研究。 展望：该分子研究为免疫调节和免疫干预提供了新思路， 有助于阐明疾病的发生机制，为开展相关疾病的诊断、治 疗及疗效考核提供一个客观指标。

（二） ICOS
1、分子结构
ICOS为同源二聚体结构，为免疫球蛋白超家族成员，属于I 型跨膜糖蛋白，单体由199个氨基酸组成，半胱氨酸残基形成 ICOS同源二聚体链间的二硫键。

研究发现：
① 胃癌患者T细胞低表达CD28分子，胃癌细胞低表达B7分子，会影响 B7/CD28共刺激通路，使T细胞不能有效清除肿瘤。 ② 慢性B淋巴细胞白血病患者中，CD28异常表达可干扰免疫稳态并增加 其危险性。 ③ 覃汉军研究发现，抗CD28同时诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞的活化。
④ 抗CD28单抗可抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖。
注：T细胞活化需要双信号系统的参与，除MHC/抗原肽-TCR提供 第一信号，还必需共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化。目 前研究较多的是B7/CD28。
共刺激分子——B7/CD28家族成员
CD28(活化受体) ICOS (活化受体) CTLA-4 (抑制性受体) B7-1和B7-2 （CD-28家族配体分子） PD-1 (抑制性受体)
3、CD28与肿瘤免疫

根据CD28是否表达，将CD8+T细胞分为：
① 细胞毒T细胞（ CD8+ CD28+ T ，CTL）：与肿瘤细胞直接 接触，通过排粒作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒物质，溶 解靶细胞，同时可释放一些细胞因子诱导靶细胞的凋亡。
② 抑制性T细胞（ CD8+ CD28- T ，TS）
共刺激分子
——（B7/CD28家族成员）
共刺激分子

共刺激分子—提供第二信号使T细胞活化

B淋巴细胞激活抗原（B7，B7/CD28） 细胞间黏附分子（ICAMs，IFA-1/ICAM-1、ICAM-2） 淋巴细胞功能相关抗原（LFA-3，CD2/LFA-3） 血管内皮黏附分子(VCAM-1) 热稳定抗原（HSA） CD137(4-1BB，4-1BB/4-1BBL)
注：在信号转导机制方面， CD28 和CTLA-4研究较多。
（一） CD28
1、分子结构
CD28分子是一种由链间二硫键相连的、以同源二聚体形式 存在于T细胞表面的糖蛋白，有202个氨基酸残基。 分子质量：44000 胞外区：具有单个V样区（配体结合必需） 成熟CD28 跨膜区 胞浆区：含供SH2和SH3结合区域（信号转导必需） CD28表达于95%的CD4+T细胞和50%的CD8+T细胞表面，为 组成性表达。存在于人、猿、小鼠、大鼠及禽类淋巴细胞表面。
（2）ICOS能增强T细胞对B细胞的辅助功能，促进体液免疫应答。 （3）ICOS提供的协同刺激信号能增强NK细胞的杀伤活性。 （4）ICOS对免疫系统的负调作用：研究表面，在一定的微环境下，
ICOS可以下调T细胞的应答。
3、ICOS与肿瘤免疫
（1）增强抗肿瘤免疫效应 在缺乏CD4+T情况下， ICOS/ ICOS-L仍能加强CD8+T的抗肿瘤应答（通过 促进CD8+T 增生及IL-2\IFN- 等细胞因 子的产生实现的）。
（三） CTLA-4
1、分子结构
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（ CTLA-4 ）是B7/CD28家族 成员，它与CD28具有结构上的相似性，两者在氨基酸水平有 31%的同源性，它短暂的表达在活化的T细胞上。

完整CTLA-4 在T细胞表面主要以二聚体形式存在，部分以单 体形式存在。二聚体CTLA-4 与2分子B7高亲和力结合，结合力 较CD28大150倍，较单体CTLA-4 高30~90倍。
（3）在T细胞活化早期竞争性地抢先和B7结合，阻止CD28 与B7的 结合，从而阻止CD28传导共刺激信号启动T细胞活化级联反应。
2、CD28的生物学作用

CD28与B7结合后产生共刺激效应：
① 促进T细胞的活化、增殖与分化。
② 诱导T细胞表面IL-2受体上调，增加IL-2mRNA转录，促进细胞因子分泌。 ③ CD28能调节并维持适量的、有功能的T细胞存活，保证特异的免疫应答。 ④ CD28能调节Fas/ FasL介导的激活T细胞凋亡途径。 ⑤ CD28通过参与负调控因子CTLA-4的表达和功能来调控T细胞的激活。