共刺激分子与免疫调节

Costimulation Costimulation Costimulation
负性共刺激分子——
介导负性信号
CD80
CD80
CTLA-4
Coinhibition
CD80
CD86
PD-L1
CD80
CD80
PD-1
Coinhibition
PD-L2
B7B-H74 (HB74S1, B7x)
CD80
?
自身和非己分辨的失误与疾病的发生
正常的“自身”“非己”分辨
自身
保持内环境稳定
非己
将“非己”作为“自身”
将“自身”作为“非己”
清除异物不力
滥杀“无辜”
肿瘤，持续感染
自身免疫病
自身免疫性疾病和肿瘤均与自我识别异常相关
导致免疫应答异常（免疫耐受改变）
• 外因 （抗原） 免疫系统 免疫应答异常 （体液、细胞免疫）
B
CoR
(Anergy, ignorance)
TCR
CoL
CoR
2
A
No Response
T细胞激活的协同信号模式
Co-Stimulator
+
Ag Signal
TCR
Co-Inhibitor
-
Response (Activation) No response (Tolerance)
共刺激分子的分类
免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物 （如多种微生物后），产生一种特异性排除这些抗 原异物的保护性生理反应。
免疫学(Immunology)源于疫苗的研制和各种 传染病的特异预防，进而以研究机体的免疫系统对 非己抗原（包括肿瘤）的应答及其机理、免疫生理 和病理的细胞及分子基础为基本内容。
固有免疫与适应性免疫
• Test on an 8 year old boy, injected cowpox into him
• Follwed by exposure to smallpox
• Vaccine was invented (latin vacca means ”cow”)
2011诺贝尔医学/生理奖
今年的诺贝尔生理/医学奖授予 了三位免疫学家ules A. Hoffmann、Bruce A. Beutler 和Ralph M. Steinman，Bruce Beutler和Jules Hoffmann，获 奖理由是“先天免疫激活方面 的发现”；Ralph Steinman， 获奖理由是“发现树突状细胞 及其在获得性免疫中的作用”。
LFA-3 ICAM-1/2/3
B7-H3 B7x/B7-H4 HVEM/LIGHT
TNF/TNFR Family
Receptor
CD40 OX40 4-1BB CD30 CD27 RANK CD95 TNFR HVEM/DcR3/LTβR
Ligand
CD40L OX40L 4-1BBL CD30L CD70 RANKL CD95L
Graves患者的CD4+ T 细胞上 OX40的表达增加
两例健康志愿者和Graves’患者CD4+ T细胞上OX40和 OX40L共表达的流式图
高TRAb患者CD4+ T细胞上OX40和OX40L 表达更高
高TRAb Graves’病患者CD4+T细胞上 OX40和OX40L的表达更高
治疗前后CD4+T细胞上OX40和OX40L表达及共表达 变化与TRAb密切相关
增殖分泌细胞因子
• 正性共刺激分子CD28/B7-1/2、ICOS/GL50、41BB/4-1BBL、OX40/OX40L等和负性共刺激分 子CTLA-4/B7-1（B7-2）、PD-1/PD-L1（PDL2）、BTLA/HVEM等的受体/配体在T细胞活化 过程中呈现调节性共表达，这对效应T细胞在外 周免疫应答中实现自我调节，从而使机体能够 有效地启动特异性免疫应答、维持该应答的精 确与平衡并适时终止之具有重要的调控作用。
挥重要作用
plasma cell Antibody
体液免疫
Specific immune response
一、共同刺激分子概述
共刺激信号（costimulatory signals）及共刺激分子（ costimulatory molecules）又称协同 信号（cosignal )和协同信号分 子（cosignal molecules) 是1970年 由Brestcher和Cohn在T细胞 激活双信号学说基础上首先 提出并证实的。
What is immunological synapse?
the interface between T cells and APC
免疫突触在T细胞活化中起重要作用，并有多种共刺激分子 参与和调节免疫突触的形成和信号的转导，如B7-CD28、ICAM-1LFA-1。“突触”源于希腊语，即“接触”的意思。近几年Paul and Seder等借鉴生理的“神经突触”和“神经肌肉连接”概念而 首先提议使用“免疫突触”的概念。
• 内因 （遗传）
免疫系统的自我感知和反馈调节
激发性受体和抑制性受体
自身抗原 T
免疫细胞
非己抗原
识别
应答
正/负性调控的可溶性介质
效应
效应细胞和调节细胞
T
效应分子和调节分子表达调控
T
生抗
理病
性 自 身 免
性 免 疫
疫
内环境稳定
机体免疫应答反馈调节及其机制一直是 本领域研究的热点科学问题。
免疫应答的四大要素
共刺激分子（costimulatory molecules）调节性 表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的免疫应答 过程中，起着极其重要的作用：有效激发、适度效应 和适时中止。
APC
Ag T-Cell
MHC
TCR
1
CoL
CoR
2
Response (Activation)
MHC
TCR
1
No Response
Antigen
• 执行固有免疫功能—吞噬细胞、NK 细胞
• 执行适应性免疫功能—T、B 淋巴细
Th cell
Antigen processing, presenting
Th1
B cell
Th2
APC
CTL plasma cell Antibody
固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线， 并启动和参与适应性免疫应答
CD40配基化能募集LMP1分子与其他分子一起形 成脂筏（lipid rafts)并传递信号
A：未刺激细胞CD40（绿）和LMP1（红）的表达 B：CD40L刺激后CD40 （绿）和LMP1 （红）的表达
Kaykas A et al. EMBO J. 2001,20(11):2641
例Ⅰ分析： OX40和OX40L在T细胞共表达及其生物学意义 OX40和OX40L在T细胞活化过程中呈现共表达
受体
共刺激分子以往分子称之谓受体或配体，以表
达信号传递的方向
配体
信号流 信号的传递往往呈双向性
4-1BBL表达细胞 4-1BB表达细胞
4-1BBL
伴随共刺激分子的双向信号现象的发现，全面认识共刺激分子 和信号在特异性免疫应答中的作用，不仅要探讨正向信号介导 的生物学效应，而且要研究逆向信号所致的免疫调节作用。
Coinhibition
HVEM
CD80
BTLA
Coinhibition
B7H3
CD80
?
Coinhibition ?
共刺激分子和共抑制分子
• 正性共刺激分子/协同刺激分子 → 增强TCR信号介导的免疫应答 • 负性共刺激分子/协同抑制分子 → 抑制TCR信号介导的免疫应答
根据共刺激分子介导的功能：
（一）根据分子结构分类： 1、免疫球蛋白超家族 2、TNF/TNFR 家族 3、Tim家族和SLAM家族
Immunoglobin Superfamily
Receptor
CD28 CTLA-4
ICOS PD-1/? CD2 LFA-1
? ? BTLA
Ligand
B7-1/B7-2 B7-1/B7-2 B7RP-1/ B7-H/GL50 B7-H1/B7-DC
TNF LIGHT
TIM Family
Receptor Ligand
Tim-4
Tim-1
sema4A Tim-2
galectin
Tim-4
?
Tim-5,6,7,8
SLAM (signaling lymphocyte activation molecule)
• 6个免疫球蛋白样受体：
SLAM (CD150) 2B4 (CD244) Ly-9 (CD229) NK-T-B抗原（NTB-A） CD84 CD2样受体
共刺激分子的本质取决于两个因素
• 同一配体由于与其结合的特异性受体不同，可产生协同刺激或协同抑
制Baidu Nhomakorabea用
CD28
CTLA4
CD80/CD86
正性共刺激信号
CD80/CD86
负性共刺激信号
共刺激分子信号传递特点
（一）均以受体与配体相互作用的形式介导信号，其中一个呈持续性表 达，另一个为诱导性表达，形成调节网络。
T Cell CD40L
Cytokine
CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I
LFA-1-ICAM
CD40L-CD40
CD28--B7-1/B7-2 Cytokine
Adhension
APC or
Tumor Cell
Cytokine
（二）共刺激分子不论受体还是配体，均可以介导相应的信号，形成 “逆向共刺激信号” 或“双向信号”的新观点。
特异性免疫应答的核心是淋巴细胞识别抗 原后的有效活化
Antigen
（2）
（1）
Antigen processing presenting
APC
（4）调节 Th cell Th1
Th2
Th17 Treg
B cell
细胞免疫 CTL
DCs是目前已知体内功能
最强的APC，在固有免疫 和适应性免疫应答中发
（3）
共刺激分子与免疫调节
苏州大学 医学部医学生物技术研究所 省/部共建干细胞与生物医用材料重点实验室
江苏省临床免疫研究所 张学光
物理
• 生命活动的基本形式：刺激 化学
生物
应答
神经 内分泌 免疫
神经系统
可感知刺激
垂体激素
激素
神经递质、神经肽 细胞因子
内分泌系统
细胞因子 激素
免疫系统
抗原 刺激
免疫（Immunity）是从拉丁语Immunitas而来， 其原意是指免税（Except from “charges”），引 伸为免除疾病。
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40表达显著下降
（三）共刺激分子，不论是受体/配体，均存在膜型（表 达于细胞膜上）和可溶性（分泌于体液中）两种形式，均 参与了共刺激信号的介导和调节。
共刺激分子信号 传递特点
DCs
T
T T
sFasL、sOX40、s4-1BBL、sB7H3 sCD40、sCD40L、sICOS、sCD28
The notion of immunity to disease is ancient
11th century: Chinese used dried crusts of smallpox as “vaccine”
1798: Edward Jenner – smallpox vaccine
• Noticed that milkmaides that had contracted cowpox did NOT get smallpox
3种不同活化方式下T细胞上OX40和OX40L的共表达
RT-PCR检测T细胞上OX40和OX40L在mRNA水平的转 录 A. anti-CD3 mAb; B. anti-CD3 mAb+anti-CD28 mAb; C. PHA
Graves’病患者CD4+ T上OX40和OX40L 表达水 平均升高
（二）根据功能分类： 1、正性共刺激分子 2、负性共刺激分子
正性共刺激分子——
介导正性信号
CD80
CD80
CD28
Costimulation
CD80
CD86
GL50
ICOS
Costimulation
B7L-HI4G(BH7ST1, B7x)
CD80
4-1BBL
CD80
OX40L
CD80
HVEM 4-1BB OX40
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40表达显著下降
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40L表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40L表达显著下降
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40/OX40L共表达无显著变化
这三位科学家发现了免疫系统激活的关键原理，而且已经成为对抗传 染病的疫苗和对抗癌症的新方法的发展关键。诺贝尔生理学与医学奖评委 会对他们成果的评论是：“发现了免疫应答的‘守门人’，从而彻底革新 了我们对于免疫系统的认识”，美国白血病和淋巴瘤协会认为，“三人科 学家的研究工作‘形成免疫治疗的基础，为癌症治疗的发展奠定了基 础’”。