正性与负性共刺激分子表达异常和信号失衡在RA免疫病理中的作用及临床意义

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共刺激分子与类风湿关节炎

Ｌ４５，在动物实验中证明有希望成为Ｒ的治疗方法。Ａ＿［均］Ａ
ｓＴＣＩ４在静息的Ｔ细胞上表达且释放到血浆，可能Ａ它通过阻断Ｃ８／Ｄ６与ＣＡ４的相互作用，而干扰抑制Ｄ０Ｃ８ＴＬ一从信号的传递，可能直接干扰Ｂ：Ｄ８导的Ｔ细胞活化，也７Ｃ２介有研究还发现，ＣＬ－对免疫细胞的氨基酸代谢产生影响，ｓＴＡ４其有趣的调节稳态的作用还有待进一步的研究。ｓＴＡ４在几ＣＬ－种自身免疫疾病如系统性红斑狼疮（Ｌ）重症肌无力等中增ＳＥ、高，能成为自身免疫性疾病的潜在标志物。但有些研究却没可有发现ｓＴＬ４在ＲＡ患者血清或关节滑膜液（Ｆ中升ＣＡ一Ｓ）
的易感性在一些研究中显示无显著的关系。
起重要的作用［。它们的表达失衡可能导致免疫性疾病的发１］
生：共刺激分子如Ｃ２，诱导共刺激分子（ＣＳ的上调， ① Ｄ８可Ｉ０）
亲和，如同天然的Ｃ４一样，贯阻止Ｔ细胞活化（Ａ）常见的自身免疫性疾病的发病机制Ｒ等尚未明确，是近１４个世纪的实验研究证明了共刺激／制但／抑信号参与ｒ自身免疫性疾病的免疫调节紊乱。最近发现共刺激／制分子的可溶形式在一些自身免疫性疾病中特异地表抑达，能成为新的免疫学标记。而以共刺激信号通路为靶，可也为Ｒ的治疗提供了新的思路。本文现就共刺激／制分子在Ａ抑Ｒ的发病机制中的研究以及ｌ应用前景作一综述，重追Ａ临床着踪了可溶性共刺激分子在ＲＡ等自身免疫性疾病中的新发现。

免疫学基础-2

第二信号：
T细胞上的协同刺激分子受体与 APC上协同刺激分子结合。
Th细胞对 B细胞活化的辅助
1. 活化的Th表达CD40L，为B细胞提供第二信号相关分子；
2. 活化的Th分泌细胞因子作用于B细胞
CD4+Th细胞的活化增殖分化
CD4+T细胞的活化（1）活化信号1 (抗原识别信号) * 双识别:TCR-肽/MHCII * 共受体:CD4-MHCII * CD3传递特异性抗原识别信号
BCR识别抗原后：

1.使B细胞获得活化所需要的第一信号。 2.B细胞作为APC，为T细胞提呈抗原信息，辅助T细胞的激活。

接受第一信号刺激后，B细胞初步活化:
从G0期进入G1期；多种抗凋亡基因被诱导表达，使B细胞不能被诱导凋亡； MHCⅡ类分子及B7表达增高，使B细胞作为APC 激活T细胞的能力增强；多种细胞因子受体表达增高，使B细胞具有接受T细胞分泌的细胞因子作用的能力。

二、 B细胞对TD抗原的免疫应答
三个阶段： B细胞对抗原的识别 B细胞的活化、增殖、分化抗体发挥免疫效应
参与细胞和组分：TD-Ag、B细胞、 Th细胞和DC
整个过程包括：细胞免疫和体液免疫

B细胞对TD抗原应答过程 MHC TCR
Ag APC
APC B7 CD28 Th
--- 由两条低分子量的肽链构成，含很长的胞浆区。
２．功能
--- 参与 BCR 的组装，稳定 BCR结构
--- 传递 BCR 识别抗原的第一信号到B细胞中
---BCR-Igα/Igβ 复合体：与第一信号的产生与传递有关。

免疫系统的分子机制和免疫作用的调控机制

免疫系统的分子机制和免疫作用的调控机制免疫系统是人类生理的重要组成部分，它的主要功能是保护机体免受外界病原微生物和异物的侵害。

为了实现这一目的，免疫系统的分子和细胞组成与调控机制都非常复杂。

本文将就免疫系统的分子机制及其调控机制展开一番探讨。

先看免疫系统的分子机制。

最初，病原体侵入机体并产生相应的免疫应答后，机体免疫细胞会引导免疫效应分子的合成和释放。

免疫效应分子广泛应用于激活和调节免疫应答过程，包括抗体、补体、细胞因子、生长因子、调节因子等。

抗体是由B淋巴细胞合成产生的一种特定的免疫效应分子。

补体是一组在活化过程中能够杀死细菌、细胞和病毒的蛋白质。

细胞因子是一组很多种的分泌性蛋白，能够促进细胞生长、细胞增殖、细胞活性、细胞分化和细胞死亡。

生长因子是另外一类能够促进组织生长和细胞增殖的蛋白质。

调节因子主要是在免疫应答过程中对细胞活性的调节和控制。

这些免疫效应分子通过不同的机制作用于病原体、细胞和组织，进一步激发和平衡免疫应答机制，从而起到免疫保护机体的重要作用。

接下来说说免疫系统的调控机制。

免疫应答必须被精确地调控，从而在保护机体不受侵害的同时，又不会对机体正常组织造成损害。

正常情况下，当免疫应答过程完成后，机体需要通过负调控机制来阻止对自身组织的伤害。

负调控机制主要包括：1.调节性T细胞，它们可以抑制自身免疫反应的存活和扩散; 2.免疫抑制剂，如抗炎细胞因子、负性共刺激分子、抑制性核转录因子等；3.抑制性带电粒子，如TH2型细胞和巨噬细胞等。

通过这些负调控机制的作用，机体在免疫攻击病原体的同时保持自身的完整性，免疫应答的错误攻击适时得到遏制，从而避免免疫系统对自身组织的伤害。

除了负调控机制外，免疫应答的调控还需要正调控机制的参与。

正调控机制特别重要的一点是控制细胞增殖和分化，其中的动力部分是调控细胞周期进程，具体来说是控制周期蛋白复合物S和M期形成。

这些复合物包括蛋白质的激酶和调节因子，它们在细胞周期进程中协同作用，产生细胞增殖和分化所需的信号，从而促进免疫应答的合理进行。

免疫学名词解释汇总

绪论免疫（Immunity）的根本概念是:机体识别“自我”与“非我”，产生免疫应答，以清除异己抗原或者诱导免疫耐受，从而维持自身内环境稳定。

固有免疫（Innate Immunity）：机体先天存在的免疫力，直接抵抗外来侵袭的免疫系统，又称天然免疫适应性免疫（Adaptive Immunity）：机体后天获得的免疫力，能特异性识别和排除抗原的免疫系统，具有记忆性的特点,又称获得性免疫中枢免疫器官（Central lymphoid organ）：免疫细胞发生、分化、成熟的场所，即执行生成免疫细胞的功能。

外周免疫器官（Peripheral lymphoid organ）：成熟免疫细胞定居和发挥作用的场所，即成熟免疫细胞在这些部位执行应答的功能抗原抗原（Antigen）：能与T细胞的TCR及B细胞的BCR特异结合,促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发挥效应的物质。

免疫原性（immunogenicity）：抗原刺激机体产生免疫应答的能力。

抗原性（antigenicity）：抗原被抗体或TCR特异识别和结合的特性。

抗原表位（epitope）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，又称抗原决定簇。

半抗原（Hapten）：能够被TCR或BCR（或抗体分子）识别，但不能独立诱导免疫应答的物质称半抗原。

佐剂（Adjuant）：预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。

抗体抗体：是B细胞在抗原刺激后，增殖分化为浆细胞所产生的能与相应抗原特异结合的糖蛋白，是体液免疫的效应分子。

免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)：具有抗体活性或结构与抗体相似的球蛋白抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：指具有杀伤活性的细胞如NK细胞通过其表面表达的Fc受体识别包被于靶抗原上抗体Fc段，直接杀伤靶细胞。

补体补体：一组具有酶促反应活性的血清糖蛋白,在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用，并参与免疫病理反应。

负性共刺激分子免疫球蛋白 BTLA 的特点及其在肺结核病灶组织中的表达

负性共刺激分子免疫球蛋白 BTLA 的特点及其在肺结核病灶组织中的表达程晓菊;周国旗【摘要】目的：探讨不同年龄段肺结核患者病灶组织中负性共刺激分子 BTLA 的表达情况。

方法设立老年肺结核组（15例）、青年肺结核组（13例）、对照组（10例），分别利用免疫组织化学染色检测各组肺组织中 BTLA 表达，同时常规进行血清炎症指标 PCT、IL-6检测、结核抗体检测及γ-干扰素释放实验。

结果13例青年肺结核患者中有7例检测出血清结核抗体，阳性率为54％；15例老年肺结核患者中有5例检测出血清结核抗体，阳性率为33％；对照组中有1例检测出血清结核抗体，阳性率为10％。

两个年龄组肺结核患者炎症指标 PCT、IL-6水平较对照组增高（P ＜0．05），而两年龄组肺结核患者之间炎症指标 PCT 水平无明显差异（P ＞0．05）。

两个年龄组肺结核患者肺组织中 BTLA 表达较对照组明显增高（P ＜0．05），并且青年肺结核患者肺组织中 BTLA 表达量高于老年肺结核患者（P ＜0.05）。

13例青年肺结核患者中有12例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为92％；15例老年肺结核患者中有10例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为67％；对照组中有2例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为20％。

结论负性共刺激分子 BTLA 可能参与了不同年龄段肺结核的免疫调节，其可能成为肺结核研究的新靶点。

【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2016(040)008【总页数】3页(P825-827)【关键词】肺结核;B;T 淋巴细胞衰减子;免疫组化【作者】程晓菊;周国旗【作者单位】遵义市第一人民医院，贵州遵义 563000;遵义市第一人民医院，贵州遵义 563000【正文语种】中文【中图分类】R521我国是肺结核的高发地区，随着老年化进程的不断加剧，防控任务变得更加严峻。

老年肺结核患者因受临床症状不明显，检查结果不确切，治疗依从性差等因素的影响，该人群诊治面临很大的困难。

免疫学第六章-免疫应答

提供共刺激信号而促进CD8+T细胞合成IL-2，促使自身增强并分化为效应CTL，因而无需Th细胞的辅助。 3.2.2 Th细胞依赖性. CD8+T细胞作用的靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，而有赖于APC及CD4+T 细胞协同激活初始CD8+T细胞。如病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原从宿主细胞表面脱落，以可溶性抗原形式被APC摄取并在细胞内分别与MHCⅠ或 MHCⅡ类分子结合为复合物，再表达于APC表面，同时提呈给CD4+T细胞和CD8+T细胞。若此T细胞是CD4+的记忆T-细胞，其对共刺激信号要求阈值较低，它们与 APC作用后易被激活并产生分泌IL-2，从而辅助邻近的CD8+T细胞活化增殖分化；若CD4+T细胞是巳活化的效应T细胞，其所表达的CD40L可与APC表面的CD40结合而使APC表达B-7和4-IBBL等共刺激分子增加至足以达到CD8+T细胞激活所需的水平，使之产生IL-2引起自身增殖分化。
，在Ca2+存在下，穿孔素插入靶细胞膜并发生多聚化，即在靶细胞上形成管状结构，可致靶细胞外Na+、水分子内流而改变细胞渗透压而最终引起细胞溶解。同时这种胞膜通道也有利于颗粒酶、TNF等细胞毒介质进入靶细胞并导致靶细胞死亡。其二是Fas/FasL途径。 Fas(CD95)属肿瘤坏死因子受体超家族成员，可表达于活化的T/B细胞、NK-细胞、单核细胞、成纤维细胞、胸腺细胞等表面。FasL(CD178)是前者的配体，属肿瘤坏死因子家族成员，主要分布于T-细胞表面。激活的CTL表面迅速表达FasL并与靶细胞表面的Fas结合，通过激活细胞内的Caspase( Cysteine aspartic acid specific protease，天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶)系统而导致靶细胞死亡。 4.2 CD4+Th1介导的细胞免疫效应某些胞内寄生的病原体(结核杆菌、麻风杆菌)可在Mφ 吞噬小体内生长并可逃避特异性抗体和CTL的攻

共抑制分子在自身免疫性疾病中的作用

共抑制分子在自身免疫性疾病中的作用作者：鲁巍刘超华宋丽影赵芯尹杰超李德山来源：《科技创新导报》 2014年第11期鲁巍1,2 刘超华1 宋丽影1 赵芯1 尹杰超1 李德山1（1.东北农业大学生命科学学院黑龙江哈尔滨 150030；2.齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔 161006）摘要：共抑制分子如CTLA-4,PD-1和BTLA负向调节免疫应答。

多项研究表明共抑制分子缺失和突变导致鼠和人自身免疫性疾病发生，表明来自共抑制分子的下调信号对于防治自身免疫起关键作用。

一些情况下，在自身免疫性疾病中诱饵共抑制性受体（如CTLA-4 Ig）或抗共抑制分子的单克隆抗体会抑制自身反应性T细胞的功能。

因此，对于一些未知的自身抗原所引起的自身免疫性疾病，共抑制信号调节是一个诱导产生耐受的有吸引力的途径。

特别是，CTLA-4 Ig在动物自身免疫性疾病模型中已经表现出非常明确的效果，在一些人自身免疫性疾病临床研究中也得到越来越多的关注。

关键词：自身免疫性疾病共抑制分子诱饵共抑制性受体中图分类号：R593.2 文献标识码：A 文章编号：1674-098X(2014)04(b)-0218-02免疫系统进化了多种机制用来阻止免疫细胞的有害激活。

其中一种机制就是T细胞共刺激和共抑制信号之间的平衡。

B7-1(CD80)/B7-2(CD86)-CTLA-4通路是T细胞活化最具特征性的抑制通路。

另一条抑制性通路涉及程序性死亡-1（PD-1）,通过与PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)相互作用负向调节Ｔ细胞活化。

Ｔ细胞活化的第三个共抑制分子Ｂ细胞和Ｔ细胞弱化子（BTLA）是与CTLA-4和PD-1相似的细胞表面分子。

由于这些抑制性复合受体抑制Ｔ细胞增殖和细胞因子产生，因此被认为在维持免疫稳态和耐受过程中发挥重要作用。

大量证据表明共刺激分子在预防自身免疫性疾病过程中起关键作用，因为这些分子缺失或者功能突变加速基因自身免疫性和多态性与人自身免疫性疾病遗传易感性相关联。

免疫细胞活化的双信号学说

免疫细胞活化的双信号学说1. 引言免疫细胞活化是机体免疫系统对抗外界病原体入侵的重要过程。

在过去几十年的研究中，人们逐渐认识到，免疫细胞活化需要接收两个信号：第一信号来自于抗原结合T细胞受体（TCR），第二信号来自于共刺激分子的相互作用。

这种双信号学说为我们理解和干预免疫系统的功能提供了重要的指导。

2. 第一信号：TCR与抗原结合TCR是T细胞表面上的一种膜受体，它能够识别并结合特定的抗原。

当抗原与TCR 结合时，会引发一系列信号传导事件，最终导致T细胞的活化。

2.1 TCR复合物的结构TCR复合物由TCRα链、TCRβ链以及多个辅助分子组成。

这些辅助分子包括CD3δ、CD3ε、CD3γ和CD3ζ等。

它们通过非共价键连接在一起，形成一个稳定的复合物。

2.2 TCR与抗原的结合TCR与抗原的结合是高度特异性的。

TCR的结构决定了它只能结合特定的抗原肽片段，并且需要通过主要组织相容性复合体（MHC）分子进行呈递。

当抗原肽片段与MHC分子结合后，可以与TCR形成稳定的三聚体复合物。

2.3 TCR信号传导TCR与抗原结合后，会激活下游信号传导通路。

这些通路包括钙离子流入、蛋白激酶级联反应和转录因子活化等。

这些信号传导事件最终导致T细胞内部的生化和功能变化，包括细胞增殖、分化和产生多种免疫效应分子。

3. 第二信号：共刺激分子的作用第二信号是免疫细胞活化所必需的，它可以提供额外的刺激，增强第一信号引发的免疫应答。

3.1 共刺激分子的种类共刺激分子包括B7家族成员（如CD80和CD86）以及它们的受体CD28家族成员（如CD28和CTLA-4）。

这些分子在免疫细胞表面上表达，并通过相互作用来传递信号。

3.2 共刺激分子的作用机制共刺激分子的作用机制主要包括两个方面：一是增强第一信号的强度和持续时间；二是调节免疫细胞的功能和去活化。

3.3 共刺激分子与免疫调节共刺激分子在免疫调节中起着重要的作用。

CTLA-4是一个负向调节分子，它能够通过竞争性结合B7分子来抑制T细胞活化。

Thl7／Treg失衡在类风湿性关节炎发病机制中的研究

参考文献
［１】杨霁云，白克敏．ｄ，ＪＩ，肾脏病基础与临床［Ｍ】．北京：人民卫生出版
社出版，２０００：１６４．
［４］丁
洁，诸福棠，刘晓宇．儿童泌尿系感染的诊断、治疗和管理［Ｊ】．
实用儿科临床杂志，２００９，２４（５）：３９５．３９７．
男女之比为ｌ：２．５。孙华麟等口噌对深圳地区进行风病的治疗手段。ＩＬ－２５（ＩＬ一１７Ｅ）是ＩＬ — ｌ７家族比较独
湿性疾病的流行病学调查，结果显示ＲＡ的患病率为特的成员，相关实验【通过ＣＩＡ鼠（人ＲＡ标准鼠模０．４４％，然而目前对于该病的发病原因尚不完全清型）和对照组比较，发现ＣＩＡ鼠发病早期促炎因子Ｌ一１７和ＩＬ一２５明显升高，病变高峰期ＩＬ．１７却下降，楚。ＲＡ的基本病理改变为关节滑膜的慢性炎症形成Ｉ侵袭性血管翳，血管翳破坏骨、软骨与其他周围组织。ＩＬ－２５进一步升高，与ＩＬ一１７负相关。表明ＲＡ中Ｔ细胞介导的免疫反应和促炎因子的分泌在其发病和ＩＬ一２５的升高在疾病后期可以抑制ＩＬ一１７的分泌。综进展中发挥了重要作用。初始ＣＤ４＋Ｔ细胞在不同的条上所述，以Ｔｈｌ７细胞为靶点有望为治愈ＲＡ提供一个
Ｉ－ＩａｉｎａｎＭｅｄＪ，Ｏｃｔ．２０１３，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．２０

共刺激信号名词解释(一)

共刺激信号名词解释(一)共刺激信号相关名词1. 共刺激信号（Co-stimulatory signals）共刺激信号指的是在T细胞与抗原呈递细胞相互作用时，通过共刺激分子和受体之间的相互作用所产生的正向信号。

这些信号可以增强T细胞的活化和增殖，从而对免疫应答的发生和调控起到重要的作用。

2. 共刺激分子（Co-stimulatory molecules）共刺激分子是指能够与受体结合并激活信号传导途径的蛋白质分子。

它们在T细胞与抗原呈递细胞相互作用中发挥着关键的作用，帮助调控T细胞的活化和免疫应答。

举例：CD28和CD80/CD86是典型的共刺激分子对。

CD28是T细胞表面的共刺激受体，在与CD80/CD86结合后，可以激活T细胞的信号传导途径，促进T细胞活化和增殖。

3. 共刺激受体（Co-stimulatory receptors）共刺激受体是存在于T细胞表面的膜蛋白，与共刺激分子结合后传递信号，参与调控T细胞的免疫应答。

共刺激受体的活化可以增强T 细胞的免疫效应。

举例：CTLA-4是一种共刺激受体，与B7分子结合后，可以抑制T 细胞的免疫应答。

因此，CTLA-4在免疫耐受和调节中起到重要的作用。

4. 共刺激信号转导途径（Co-stimulatory signal transduction pathways）共刺激信号转导途径是指共刺激分子和受体结合后，通过一系列信号传导分子和途径传递信号的过程。

这些途径包括细胞内的酶活化、磷酸化事件等，最终导致T细胞的活化和免疫应答的发生。

举例：PI3K/Akt信号通路是一条重要的共刺激信号转导途径。

当CD28与CD80/CD86结合后，会激活PI3K蛋白激酶，进而导致Akt蛋白激酶的活化，最终促使T细胞的增殖和活化。

5. 共刺激信号的调控（Regulation of co-stimulatory signals）共刺激信号的调控是指通过一系列调节机制，平衡共刺激信号的强度和持续时间，以保持免疫应答的稳定和平衡。

OX40OX40L在免疫调节及相关疾病中的研究进展

OX40/OX40L在免疫调节及相关疾病中的研究进展①米执中王勇李莹莹（大理大学基础医学院，大理671000）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）18-2282-05［摘要］新型正性协同刺激分子OX40L为肿瘤坏死因子超家族成员，与其受体OX40的信号在免疫应答有效启动、适度效应和适时终止过程中起重要调节作用。

近年研究证明，OX40/OX40L在相关疾病发生、发展中起重要作用。

本文就OX40/OX40L的免疫调节特性及其在炎症性疾病、肿瘤及自身免疫性疾病中的研究进展进行综述。

［关键词］OX40/OX40L；免疫调节；炎症性疾病；肿瘤性疾病；自身免疫病Research progress of OX40/OX40L in immune regulation and related diseases MI Zhi-Zhong，WANG Yong，LI Ying-Ying.Basic Medical College of Dali University，Dali671000，China［Abstract］OX40L was an important new positive co-stimulatory molecule belonging to tumor necrosis factor superfamily，whose signals with its receptor OX40played a crucial regulatory role in effective initiation，moderate effect and timely termination of immune responses regulating.In recent years，a large number of studies proved that OX40L signals were particularly important for oc‐currence and development of related diseases.This article reviewed research progress of OX40/OX40L in its immune regulation func‐tion，inflammatory diseases，oncology diseases and autoimmune diseases.［Key words］OX40/OX40L；Immune regulation；Inflammatory diseases；Neoplastic disease；Autoimmune diseaseOX40L为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族中的协同刺激分子，在机体免疫应答过程中，OX40L可特异性结合其受体OX40，这一对重要的协同刺激分子的相互作用涉及淋巴细胞与淋巴细胞及淋巴细胞与非淋巴细胞的多种生理学反应，尤其为T细胞和B细胞激活提供重要共刺激信号。

类风湿关节炎发病机制

类风湿关节炎发病机制摘要：类风湿性关节炎〔rheumatoid arthritis，RA〕是一种以进行性关节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病[1]。

目前认为RA可能是由于现在尚未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后，发生免疫反响所引起的一个与环境、免疫细胞及因子、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。

关键词：类风湿关节炎作用机制免疫细胞细胞因子1 免疫细胞RA的发病与免疫系统有密切关系。

免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之去除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其他T 细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并且释放了白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。

T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。

1.1 T细胞RA主要发病机制是T细胞介导的免疫反响异常，成熟的T细胞按其免疫效应功能，可分为CD4辅助性T细胞〔CD4 T细胞〕，CD8杀伤性T细胞〔CD8 CTL细胞〕和CD4-CD25调节性T细胞〔Tr细胞〕。

T细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的细胞因子在RA致病中扮演不同的角色。

1.1.1 CD4 T细胞CD4 T细胞根本价值在于引起，控制盒驱动免疫应答。

CD4 T细胞一旦被激活就分化成为各种专一效应细胞，根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生的效应功能，初始CD4 T细胞可分化为TH1，TH2，TH3三类效应TH细胞。

TH1/TH2的比值对RA影响很大。

1.1.2 CD8 T细胞RA的产生和最初产生的TNF-α有关。

活化了的CD8 T细胞会产生高水平的TNF等，这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反响，直接或间接造成靶细胞的破坏，引起持续性炎症[2]。

正性与负性共刺激分子表达异常和信号失衡在免疫病理中的作用及临床意义ppt课件

R
R
Response (Activation)
MHC TCR
Co-Inhibitor
-
No response (Tolerance)
1
R
1
oR
No Response CoR (Anergy, ignorance) “共刺激分子”和“共刺激信号” 在T细胞活化双信号模型的基础上
No Response (Anergy, ignorance)
PD-1/PD-L1负性共刺激信号与免疫调节
中枢免疫耐受 PD-1/PD-L1 负性途径外周免疫耐受
T细胞的阳性和阴性选择
自身反应性T细胞持续活化和功能介导
Activated T cell
PD-1
PD-1/PD-L1途径调节失控是否会引起免疫耐受破坏和免疫损伤？
★负性共刺激信号缺失或被阻断可以导致一系列自身免疫性疾病；而正性信号敲除或被阻断则对自身免疫性疾病有治疗作用；
Inflammation
ICOSL
Macrophag e
Dendritic cell
共刺激信号
T细胞活化的关键
OX40/OX40L正性共刺激信号及免疫调节
Adv Immuno ,105:63–98,(2010)
ICOS/ICOSL正性共刺激信号及免疫调节
ICOS-ICOSL(GL50)信号在机体的免疫反应调节中发挥重要的生物学效应：（1）ICOS分子上调性表达于活化的T细胞表面，与其配体ICOSL分子的结合能够促进T细胞的活化和增殖，从而协同CD28-B7信号在机体免疫应答特别体液免疫中发挥重要的调节作用。（2）ICOS在新近发现的Tfh细胞表达，并成为Tfh表面标记分子，参与Tfh的功能介导。（3）ICOSL在一些非淋巴细胞上诱导表达，故ICOS-ICOSL信号在局部的免疫应答和炎症反应中亦具有重要功能。

免疫学细胞介导的免疫应答

激活的专职APC上表达协同刺激分子，触发有效的协同刺激信号；
缺乏/阻断协同刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态，从而维持自身免疫耐受。
双信号活化：
双识别 ↓ 第一信号
（三）细胞因子促进T细胞充分活化
T细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子的参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、 IL4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15和IFN-γ等多种细胞因子，在T细胞激活中发挥重要作用。
1.巨噬细胞活化的两个信号
1）CD4+Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子 IFN-γ对巨噬细胞的作用。
2）CD4+Th1细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40分子结合。
Th细胞
IFN R IFN
Mφ
CD40L CD40
活化
① CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。
（二）T细胞活化的第二信号
T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化第二信号；
根据效应不同，将协同刺激分子分为正性/负性共刺激分子；
正性共刺激分子：CD28/B7 作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而促进IL-2合成；
负性共刺激分子：CTLA4/B7 作用是介导负性信号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；
第三节 T细胞介导的特异性免疫效应介导特异性免疫效应的T细胞
Th1细胞
CTL细胞
第三节 T细胞的效应功能
两类重要的细胞效应
1. CD4+Th细胞活化MΦ而诱生炎症，抗胞内菌感染；
2. CD8+CTL细胞杀伤靶细胞。
一、CD4+Th1细胞介导的特异性免疫效应（一）诱导巨噬细胞活化—介导迟发型超敏反应

共刺激分子与免疫调节

（3）
plasma cell Antibody
体液免疫
Specific immune response
一、共同刺激分子概述
共刺激信号（costimulatory signals）及共刺激分子（ costimulatory molecules）又称协同信号（cosignal )和协同信号分子（cosignal molecules) 是1970年由Brestcher和Cohn在T细胞激活双信号学说基础上首先提出并证实的。
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40表达显著下降
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40L表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40L表达显著下降
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40/OX40L共表达无显著变化
Antigen
• 执行固有免疫功能—吞噬细胞、NK 细胞
• 执行适应性免疫功能—T、B 淋巴细
Th cell
Antigen processing, presenting
Th1
B cell
Th2
APC
CTL plasma cell Antibody
固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，并启动和参与适应性免疫应答
（二）根据功能分类： 1、正性共刺激分子 2、负性共刺激分子
正性共刺激分子—— 介导正性信号
CD80
CD80
CD28
Costimulation
CD80
CD86
GL50
ICOS
Costimulation

共刺激分子功能

共刺激分子功能共刺激分子功能概述共刺激分子（co-stimulatory molecules）是一类参与T细胞活化、增殖和分化的膜表面蛋白，它们通过与T细胞表面的配体结合，提供第二信号，促进T细胞免疫应答。

共刺激分子包括CD28、CTLA-4、PD-1、ICOS等。

在免疫应答过程中，共刺激分子发挥重要作用，调节T细胞的活化程度和功能，影响免疫应答的强度和持久性。

CD28CD28是最早被发现的共刺激分子之一，它是一种单链型膜表面受体，在T细胞表面广泛表达。

CD28与B7-1（CD80）和B7-2（CD86）是其主要配体。

当T细胞受到抗原诱导活化时，CD28与B7-1/B7-2结合产生第二信号，促进T细胞增殖和分化，并增强IL-2的产生。

此外，CD28还能通过PI3K/Akt信号通路促进抗原特异性记忆性T细胞的生成。

CTLA-4CTLA-4是一种单链型膜表面受体，也是CD28家族成员之一。

CTLA-4与B7-1/B7-2的亲和力比CD28高，能够竞争性地结合B7-1/B7-2，从而抑制T细胞活化。

CTLA-4在调节免疫应答、维持免疫平衡方面发挥重要作用。

近年来的研究表明，CTLA-4在肿瘤免疫治疗中也有潜在应用价值。

PD-1PD-1是一种单链型膜表面受体，主要表达于T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面。

PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2。

当PD-L1或PD-L2与PD-1结合时，会抑制T细胞活化，并诱导T细胞凋亡或功能耗竭。

这种机制被广泛应用于肿瘤治疗中，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路来增强肿瘤特异性T细胞的活性。

ICOSICOS是一种单链型膜表面受体，在激活的T细胞、B细胞和树突状细胞等免疫细胞表面广泛表达。

ICOS的配体为ICOSL，主要表达于树突状细胞、B细胞和单核细胞等免疫细胞表面。

ICOS与ICOSL结合后，能够促进T细胞增殖、分化和产生多种效应分子，如IL-4、IL-10等。

免疫思考题及参考答案

1、试述NK细胞对靶细胞的杀伤途径及分子机制?答：（1）穿孔素/颗粒酶途径：即抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

颗粒酶与穿孔素一起贮存于NK细胞的胞浆颗粒中，NK细胞借助其FcrRⅢ与结合于靶细胞上的IgG Fc段结合，活化的NK细胞可释放穿孔素与颗粒酶，其中穿孔素可发挥类似补体膜攻击复合物的功能，在有钙离子存在的条件下，可在靶细胞膜上形成“孔道”，使细胞膜的通透性增加，使水电解质迅速进入胞内至靶细胞崩解破坏。

颗粒酶是一种丝氨酸蛋白酶，可循穿孔素形成的“孔道”进入靶细胞内，通过激活凋亡相关的酶系统导致细胞凋亡。

（2）Fas/FasL途径：Fas分子也称为APO－1或CD95，属于Ι型跨膜糖蛋白，FasL是Ⅱ型跨膜糖蛋白, 当FasL与Fas结合时，Fas可以向细胞传递“死亡信号”，数小时内细胞凋亡。

Fas的凋亡信号主要是通过与其胞浆区相关的死亡结构域蛋白（FADD）介导的。

活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas）→形成Fas三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→与Fas相关死亡结构域蛋白结合→募集和激活caspase8 → caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。

具体为：Fas与FasL结合后，受体发生多聚化，胞浆区的死亡结构域蛋白（DD）也发生多聚化，使得位于胞浆内的FADD可以通过其C端的DD与受体胞浆的DD结合。

FADD一方面通过C端的DD结合Fas，另一方面通过N端的死亡反应结构域（DEM）与caspase－8 N端的DEM结合，通过caspase－8诱导效应性caspase蛋白酶的激活，降解自身的DEM并最终导致细胞凋亡的发生。

（3）TNF-α/TNFR-1途径：NK细胞可以分泌细胞因子TNF-α，TNF通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性，导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶，降解基因组DNA 从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。

免疫细胞功能和失调的分子机制和调控

免疫细胞功能和失调的分子机制和调控免疫细胞是身体最重要的防御机制之一，它们负责检测和清除各种外来物质和异常细胞，从而维持身体的健康状态。

然而，当免疫细胞功能失调时，会导致各种疾病和病理状态的发生，例如自身免疫病、过敏反应和感染等。

因此，了解免疫细胞功能和失调的分子机制，以及如何调控它们，是研究和治疗各种疾病的重要方向。

一、免疫细胞功能和失调的分子机制免疫细胞包括多种类型，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等。

它们协同工作，通过分泌、杀伤、吞噬等方式，保护机体免受感染和损伤。

然而，当免疫细胞功能异常时，会产生多种不良后果，例如过敏反应、自身免疫病和癌症等。

免疫细胞的功能和失调涉及多个生物学过程，其中包括信号转导、细胞凋亡、细胞增殖和分化、基因表达等。

例如，T细胞的功能和失调与T细胞受体（TCR）信号转导和共刺激分子信号传导、细胞凋亡和增殖、Th细胞分化和细胞因子分泌等有关。

B细胞的功能和失调与BCR信号转导、B细胞生存和增殖、抗体分泌、抑制性B细胞和记忆B细胞等有关。

自然杀伤细胞的功能和失调与NK细胞受体、细胞毒性和细胞因子分泌等有关。

巨噬细胞的功能和失调与Toll样受体（TLR）信号转导、吞噬作用、细胞因子分泌等有关。

另外，免疫细胞功能和失调还与分子途径的激活和炎症有关。

例如，炎症可以激活免疫细胞，促进它们的杀伤和分泌等作用。

但是，过度的炎症可以导致组织损伤和自身免疫疾病等不良后果。

二、免疫细胞功能和失调的调控免疫细胞的功能和失调可以通过多种途径进行调控。

其中包括信号途径的调控、免疫细胞的分化和功能调控、基因表达和表观遗传学调控、炎症和免疫耐受等方面。

信号途径的调控是通过调节受体-配体相互作用、酶活性、信号分子表达和分子修饰等方式，影响免疫细胞的信号转导和功能表达。

例如，研究发现通过干扰TCR信号转导途径、调节共刺激分子、抑制成熟细胞因子等，可以调节T细胞的分化和功能。

通过调节BCR信号转导、抑制B细胞生存因子等，可以调节B细胞的分化和功能。

共刺激信号名词解释

共刺激信号名词解释
共刺激信号是指两个或多个刺激同时发生并作用于同一受体或
不同受体，从而产生相互作用的信号。

共刺激信号在生物学和心理学研究中具有重要意义，因为它们可以揭示不同细胞或组织之间的相互作用，以及不同神经元之间的通信机制。

共刺激信号的特点包括：
1. 同时性：共刺激信号是两个或多个刺激同时发生的信号，这些刺激可以是电生理信号、化学信号或机械信号等。

2. 相互作用性：共刺激信号可以产生相互作用，即不同刺激之间的相互作用可以改变彼此的效果和响应。

3. 可调性：共刺激信号的效应可以被调节，例如，通过改变刺激的时间、强度、频率等参数，可以调节共刺激信号的效应。

共刺激信号在生物学和心理学研究中的应用包括：
1. 研究细胞信号转导途径：共刺激信号可以用于研究细胞内的信号转导途径，例如，研究细胞内不同受体之间的交叉调控机制，以及不同信号通路之间的相互作用。

2. 研究神经元之间的通信：共刺激信号可以用于研究不同神经元之间的通信机制，例如，研究神经元之间的突触连接和神经环路。

3. 研究行为和认知：共刺激信号可以用于研究行为和认知过程，例如，研究不同感官刺激之间的相互作用对行为和认知的影响。