共刺激分子与免疫调节

The notion of immunity to disease is ancient
11th century: Chinese used dried crusts of smallpox
as “vaccine”
1798: Edward Jenner – smallpox vaccine
• Noticed that milkmaides that had contracted cowpox did NOT get smallpox • Test on an 8 year old boy, injected cowpox into him • Follwed by exposure to smallpox • Vaccine was invented (latin vacca means ”cow”)
APC or Tumor Cell
CD40L
CD40L-CD40
CD28--B7-1/B7-2
Cytokine
Cytokine
Cytokine
Adhension
（二）共刺激分子不论受体还是配体，均可以介导相应的信号，形成
“逆向共刺激信号” 或“双向信号”的新观点。
受体
共刺激分子以往分子称之谓受体或配体，以表 达信号传递的方向
PD-L2
B7-H4 (B7S1, B7x) LIGHT CD80 B7 -H4 (B7S1, B7x)
B7H4
HVEM
Costimulation
CD80
?
Coinhibition
4-1BBL
CD80
Hຫໍສະໝຸດ BaiduEM
4-1BB Costimulation
CD80
BTLA
Coinhibition
OX40L
CD80
• 内因 （遗传）
免疫系统的自我感知和反馈调节
自身抗原 T 非己抗原
识别
免疫细胞
激发性受体和抑制性受体 正/负性调控的可溶性介质 效应细胞和调节细胞
应答
效应
T
效应分子和调节分子表达调控
T
生 理 性 自 身 免 疫
抗 病 性 免 疫
内环境稳定
机体免疫应答反馈调节及其机制一直是 本领域研究的热点科学问题。
首先提议使用‚免疫突触‛的概念。
CD40配基化能募集LMP1分子与其他分子一起形 成脂筏（lipid rafts)并传递信号
A：未刺激细胞CD40（绿）和LMP1（红）的表达 B：CD40L刺激后CD40 （绿）和LMP1 （红）的表达
Kaykas A et al. EMBO J. 2001,20(11):2641
免疫应答的四大要素
特异性免疫应答的核心是淋巴细胞识别抗 原后的有效活化
Antigen
（1）
（2） Antigen processing presenting
APC
细胞免疫 CTL
DCs是目前已知体内功能 最强的APC，在固有免疫 和适应性免疫应答中发 挥重要作用
（4）调节 Th cell Th1 Th2 Th17 Treg
1BB/4-1BBL、OX40/OX40L等和负性共刺激分
子CTLA-4/B7-1（B7-2）、PD-1/PD-L1（PDL2）、BTLA/HVEM等的受体/配体在T细胞活化 过程中呈现调节性共表达，这对效应T细胞在外 周免疫应答中实现自我调节，从而使机体能够
有效地启动特异性免疫应答、维持该应答的精
这三位科学家发现了免疫系统激活的关键原理，而且已经成为对抗传 染病的疫苗和对抗癌症的新方法的发展关键。诺贝尔生理学与医学奖评委 会对他们成果的评论是：‚发现了免疫应答的‘守门人’，从而彻底革新 了我们对于免疫系统的认识‛，美国白血病和淋巴瘤协会认为，‚三人科 学家的研究工作‘形成免疫治疗的基础，为癌症治疗的发展奠定了基 础’‛。
TNF/TNFR Family
Receptor
CD40 OX40 4-1BB CD30 CD27 RANK CD95 TNFR HVEM/DcR3/LTβR
Ligand
CD40L OX40L 4-1BBL CD30L CD70 RANKL CD95L TNF LIGHT
TIM Family
Receptor Tim-4 sema4A galectin ? Ligand Tim-1 Tim-2 Tim-4 Tim-5,6,7,8
治疗前后CD4+T细胞上OX40和OX40L表达及共表达 变化与TRAb密切相关
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40表达显著下降
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40L表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40L表达显著下降
B cell
（3）
plasma cell Antibody 体液免疫
Specific immune response
一、共同刺激分子概述
共刺激信号（costimulatory signals）及共刺激分子（ costimulatory molecules）又称协同 信号（cosignal )和协同信号分 子（cosignal molecules) 是1970年 由Brestcher和Cohn在T细胞 激活双信号学说基础上首先 提出并证实的。
TRAb仍偏高的， CD4+T细胞上 OX40/OX40L共表达无显著变化
TRAb恢复至正常范围， CD4+T细胞 OX40表达显著下降
（三）共刺激分子，不论是受体/配体，均存在膜型（表
达于细胞膜上）和可溶性（分泌于体液中）两种形式，均
4-1BBL表达细胞 4-1BBL 4-1BB表达细胞
配体
信号流 信号的传递往往呈双向性
增殖分泌细胞因子
伴随共刺激分子的双向信号现象的发现，全面认识共刺激分子 和信号在特异性免疫应答中的作用，不仅要探讨正向信号介导 的生物学效应，而且要研究逆向信号所致的免疫调节作用。
• 正性共刺激分子CD28/B7-1/2、ICOS/GL50、4-
B7H3 OX40
Costimulation
CD80
?
Coinhibition ?
共刺激分子和共抑制分子
• 正性共刺激分子/协同刺激分子 → 增强TCR信号介导的免疫应答 • 负性共刺激分子/协同抑制分子 → 抑制TCR信号介导的免疫应答
根据共刺激分子介导的功能：
共刺激分子的本质取决于两个因素
• 同一配体由于与其结合的特异性受体不同，可产生协同刺激或协同抑 制作用 CD28 CTLA4
例Ⅰ分析： OX40和OX40L在T细胞共表达及其生物学意义 OX40和OX40L在T细胞活化过程中呈现共表达
RT-PCR检测T细胞上OX40和OX40L在mRNA水平的转 录 A. anti-CD3 mAb; B. anti-CD3 mAb+anti-CD28 mAb; C. PHA 3种不同活化方式下T细胞上OX40和OX40L的共表达
共刺激分子（costimulatory molecules）调节性 表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的免疫应答 过程中，起着极其重要的作用：有效激发、适度效应 和适时中止。
APC
MHC CoL Ag TCR
T-Cell
1 2
CoR
Response (Activation) No Response (Anergy, ignorance)
Graves’病患者CD4+ T上OX40和OX40L 表达水 平均升高
Graves患者的CD4+ T 细胞上 OX40的表达增加
两例健康志愿者和Graves’患者CD4+ T细胞上OX40和 OX40L共表达的流式图
高TRAb患者CD4+ T细胞上OX40和OX40L 表达更高
高TRAb Graves’病患者CD4+T细胞上 OX40和OX40L的表达更高
免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物 （如多种微生物后），产生一种特异性排除这些抗 原异物的保护性生理反应。
免疫学(Immunology)源于疫苗的研制和各种 传染病的特异预防，进而以研究机体的免疫系统对 非己抗原（包括肿瘤）的应答及其机理、免疫生理 和病理的细胞及分子基础为基本内容。
固有免疫与适应性免疫
MHC
TCR
1
B
Co-Stimulator Ag Signal Co-Inhibitor
CoR
TCR CoL
CoR
2
No Response
+
TCR
Response (Activation)
A
No response (Tolerance)
T细胞激活的协同信号模式
-
共刺激分子的分类
（一）根据分子结构分类： 1、免疫球蛋白超家族 2、TNF/TNFR 家族 3、Tim家族和SLAM家族
2011诺贝尔医学/生理奖
今年的诺贝尔生理/医学奖授予 了三位免疫学家ules A. Hoffmann、Bruce A. Beutler 和Ralph M. Steinman，Bruce Beutler和Jules Hoffmann，获 奖理由是‚先天免疫激活方面 的发现‛；Ralph Steinman， 获奖理由是‚发现树突状细胞 及其在获得性免疫中的作用‛。
正性共刺激分子—— 介导正性信号
CD80
CD80
CD80
CD80
负性共刺激分子—— 介导负性信号
CTLA-4 Coinhibition
CD28
CD80
Costimulation
CD80
CD86
CD86
PD-L1
GL50 ICOS
Costimulation
CD80
CD80
PD-1
Coinhibition
CD80/CD86
正性共刺激信号
CD80/CD86
负性共刺激信号
共刺激分子信号传递特点
（一）均以受体与配体相互作用的形式介导信号，其中一个呈持续性表 达，另一个为诱导性表达，形成调节网络。
T Cell
CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAM
自身和非己分辨的失误与疾病的发生
正常的“自身”“非己”分辨
自身 将“非己”作为“自身”
保持内环境稳定
非己 将“自身”作为“非己”
清除异物不力 肿瘤，持续感染
滥杀“无辜” 自身免疫病
自身免疫性疾病和肿瘤均与自我识别异常相关
导致免疫应答异常（免疫耐受改变）
• 外因 （抗原）
免疫系统 免疫应答异常 （体液、细胞免疫）
• 执行固有免疫功能—吞噬细胞、NK 细胞
Antigen
• 执行适应性免疫功能—T、B 淋巴细
Antigen processing, presenting Th cell Th1 Th2 B cell
APC CTL plasma cell Antibody 固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线， 并启动和参与适应性免疫应答
确与平衡并适时终止之具有重要的调控作用。
What is immunological synapse?
the interface between T cells and APC
免疫突触在T细胞活化中起重要作用，并有多种共刺激分子 参与和调节免疫突触的形成和信号的转导，如B7-CD28、ICAM-1LFA-1。‚突触‛源于希腊语，即‚接触‛的意思。近几年Paul and Seder等借鉴生理的‚神经突触‛和‚神经肌肉连接‛概念而
Immunoglobin Superfamily
Receptor
CD28 CTLA-4 ICOS PD-1/? CD2 LFA-1 ? ? BTLA
Ligand
B7-1/B7-2 B7-1/B7-2 B7RP-1/ B7-H/GL50 B7-H1/B7-DC LFA-3 ICAM-1/2/3 B7-H3 B7x/B7-H4 HVEM/LIGHT
共刺激分子与免疫调节
苏州大学 医学部医学生物技术研究所 省/部共建干细胞与生物医用材料重点实验室 江苏省临床免疫研究所
张学光
物理
• 生命活动的基本形式：刺激
化学 生物 神经
应答
内分泌 免疫
神 经 系 统
可感知刺激
垂体激素
激素 细胞因子
神经递质、神经肽
细胞因子 内分泌系统 激素 免疫系统
抗原 刺激
免疫（Immunity）是从拉丁语Immunitas而来， 其原意是指免税（Except from ―charges‖），引 伸为免除疾病。
SLAM (signaling lymphocyte activation molecule)
SLAM (CD150) 2B4 (CD244) Ly-9 (CD229) NK-T-B抗原（NTB-A） CD84 CD2样受体
• 6个免疫球蛋白样受体：
（二）根据功能分类： 1、正性共刺激分子
2、负性共刺激分子