手性化合物与对映体药物拆分的进展
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展李阳;罗素琴;刘乐乐【期刊名称】《内蒙古医学院学报》【年(卷),期】2014(000)001【摘要】Summary the related literature about the synthesis and resolution of chiral drugs. The method for the synthesis of chiral drugs,including natural products extracted,chiral synthesis,resolution of the racemic compound. Mainly introduced the method of resolution the racemic compound, and pointed out the advantages and disadvantages of the various methods. The study of chiral drugs have im-portant social,scientific and economic value,therefore,synthesis and resolution of chiral drugs has good prospect.%通过对与手性药物合成与拆分相关的文献进行综述。
综述了手性药物的合成方法，包括天然产物中提取、手性合成、外消旋化合物的拆分，主要介绍了外消旋化合物拆分的方法，并指出了其各种方法的优缺点。
手性药物的研究具有重要的社会、科学及经济价值，因此手性药物的合成与拆分具有良好的应用前景。
【总页数】5页(P74-78)【作者】李阳;罗素琴;刘乐乐【作者单位】内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110【正文语种】中文【中图分类】G633.8【相关文献】1.手性环氧卤丙烷的动力学拆分及在手性药物合成中的应用 [J], 王立新2.手性药物的合成与拆分的研究进展 [J], 李阳;罗素琴;刘乐乐;3.酶催化法在手性药物合成与拆分中的应用 [J], 林传行4.葡萄糖手性固定相的合成及对手性药物对映体的拆分 [J], 赵峰;阿芳;袁黎明5.动态动力学拆分在手性药物合成中的应用 [J], 林义;吕力琼;黄俊;蒋成君因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
薄荷醇的制备及对映体拆分研究进展
微生物酶法拆 分技 术及 我们在薄 荷醇拆 分方 面的研 究进展。
关 键 词 ：薄荷 醇 ；合 成 ；生 物 催 化 ；手 性 拆 分 中 图 分 类 号 ：Ｔ ２ ２ ３ Ｓ０ ． 文 献标 识 码 ：Ａ 文 章编 号 ：１０ ２ １ （０ ０ ０ ０ ８ ０ ０ ６— ５３ ２ １ ）６— １７— ９
薄荷 醇 的制 备 及 对 映体 拆 分 研 究进 展
于 丽 娟
（ 南通 大学 生命科 学学 院 ，南通
摘
２ ６０ ） ２０７
要 ：ｚ 一薄荷醇是 目前最有工业价值 的手性化合物之一 ，在 医药 、食品 、化妆 品和手性试剂 制备等领
域 广 泛 应 用 。 天然 薄荷 醇 由 于受 天 气 和 环 境 影 响 ，产 量 和 质 量 波 动 很 大 ，合 成 薄 荷 醇 则 可 以 克 服 以 上 缺 点 。 本 文 综合 评 述 并 比较 了近 年 来 国 际 上 薄 荷 醇 的合 成 与 拆 分 技 术 研 究 的最 新 进 展 ，并 重 点 介 绍 了 一薄 荷 醇 的
ｓ ｎ ｈ ｓｓ ｉｄ ｓｒ ｓ Ｔ ｅ ｙｅｄ ｎ ｕ ｌ ｉ ｓｏ ａｕ ｅ ｍｅ ｔ ｏ ｒ ｆ ｎ ａ ｅ ｔ ｄ ｂ ｅ ｔ ｅ ｎ ｎ ｉｏ ｍｅ ｔ Ｓ ｎ ｈ — ｙ ｔｅ ｉ ｎ ｕ ｔ ｅ ． ｈ ｉ ｌ ｓａ ｄ ｑ ａ ｉ ｅ ｆ ｔ ｒ ｎ ｈ ｌ ｅ ｏｔ ｆ ｃｅ ｙ ｗ ａｈ ｒａ ｄ ｅ ｖ ｒ ｎ ｎ ． ｙ ｔ ｅ ｉ ｔ ｎ ａ ｅ ｓｓｍｅ ｔｏ ａ ｖ ｉ ｅａ ｏ ｅ ｄ ｓ ｄ ａ ｔ ｇ ｓ Ｔ ｅ ａ ｖ ｃ ｓｒ ｓ ａ ｃ ｆ ｎ ｈ ｌｓ ｎ ｈ ｓｓａ ｄ ｉ ｎ ｎｉ ｍｅ ｉ ｓ ｐ ｒ － ｉ ｎ ｈ ｌｃ ｎ ａ ｏｄ ｔ ｂ ｖ ｉａ ｖ ｎ ａ ｅ ． ｈ ｄ ａ ｅ ｅ ｅ ｒ ｈ ｏ ｈ ｎ ｍｅ ｔｏ ｙ ｔ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ａ ｔ ｓ ｏ ｒ ｅ ａａ ｃ
柑橘中手性柚皮素对映体的提取和拆分方法研究进展
浙江柑橘DOI DOI：：1010..1390613906/ki.zjgj./ki.zjgj.10091009--05840584..20212021..0303..003柑橘中手性柚皮素对映体的提取和拆分方法研究进展姚周麟吴韶辉林媚*平新亮（浙江省柑橘研究所台州318026）柚皮素（Naringenin ，NAR ）是一种天然的类黄酮物质，属于二氢黄酮类，是柚皮苷（Naringin ）的苷元，主要存在于芸香科植物如葡萄柚、橙、佛手柑等柑橘类水果中。
柚皮素在常温下为白色针状结晶，溶于乙醇、乙醚和苯等有机溶剂，几乎不溶于水。
柑橘中的柚皮素主要存在果皮中，如温州蜜柑和红美人的果皮中的柚皮素含量达4.82、11.36mg/kg [1]，果肉仅分别为0.09、0.20mg/kg ；李勋兰等[2]研究了11种柑橘果肉的柚皮素含量也发现仅有0.01～0.28mg/kg 。
柚皮素具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、抗肿瘤、解痉和利胆、预防和治疗肝病、抑制血小板凝结、抗粥样动脉硬化等多种药理活性（图1）。
如柚皮素能减轻抗结核药引起的大鼠肝肾损伤[3]；促进糖尿病大鼠中二甲双胍的清除[4]；可作为T 细胞介导的自身免疫性炎症疾病的预防/治疗剂[5]和免疫相关疾病治疗剂中潜在的免疫调节剂[6]；可减少I 型糖尿病大鼠晶状体的氧化应激标志物[7]，用于多种氧化应激疾病[8]；能有效抑制前列腺癌的转移[9]；柚皮素纳米制剂在预防和治疗癌症中有潜力[10]，和橙皮素联合治疗一种胰腺癌而不会引起对正常细胞的毒性[11]等，可被广泛地应用于医药、食品等领域。
本文综述了柑橘柚皮素的提取与手性对映体拆分方法等方面的研究，并对手性柚皮素的研究方向进行了展望，为柑橘中手性类黄酮物质的开发利用提供理论参考。
1柚皮素的提取方法柚皮素的提取对分析结果至关重要，某种程度上来说，前处理决定了分析测试的结果，直接影响分析数据的精确性。
色谱技术在手性药物拆分中的应用进展
色谱技术在手性药物拆分中的应用进展摘要】根据文献，综述了色谱法拆分手性药物的主要分类、方法、优缺点及其应用。
结果与结论色谱法拆分药物对映体一般分为直接法和间接法。
主要方法包括薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、超临界流体色谱（SFC）和毛细管电泳（CE）法等。
随着各种分离原理、方法的深入研究以及色谱联用技术的不断完善，色谱法在手性药物拆分中将会发挥越来越重要的作用。
【关键词】色谱技术手性药物拆分应用进展前言手性是指其分子的立体结构与它的镜像彼此不能互相重合；互为镜像关系且不能重合的一对分子称为对映体。
分子结构中含有手性中心的药物称为手性药物，其在药物中占较大比例，如甾体、维生素、生物碱等类药物。
据报道，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间体的拆分得到的。
手性药物各对映体的药理活性、毒性及代谢机理都可能存在较大差异，为保障广大群众的用药安全、有效，在新药开发、生产及临床研究等方面建立准确、快速、灵敏有效的药物对映体拆分方法具有重要意义。
一对对映异构体之间物理化学性质相似，分离难度大。
近年来随着研究的不断深入，色谱技术在拆分药物对映体方面有了极为迅速的发展，且已成为最有效的拆分法，并在药物分析检验中得到了极为广泛的应用，就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。
1 色谱法拆分手性药物的主要分类色谱法拆分药物对映体一般可分为直接和间接拆分法2类。
直接拆分法是指不经衍生化而直接分离对映体药物，又分为手性固定相（CSP）法和手性流动相添加剂（CMPA）法。
前者是将手性源合成到普通固定相上，形成CSP；后者是在流动相中加入手性选择剂后在普通色谱柱上分离手性化合物。
间接拆分法主要是指手性试剂衍生化法（CDR），其原理主要是利用对映体混合物在预处理或前置柱中先与高光学纯度的手性衍生化试剂反应，生成一对非对映体，然后利用其在理化性质上的差异，在非手性柱（也可用手性柱）上加以分离。
氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展
氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展邢志华【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2012(025)004【总页数】3页(P530-532)【作者】邢志华【作者单位】哈尔滨商业大学药学院哈尔滨150076【正文语种】中文【中图分类】TQ460.72手性药物氟比洛芬(flurbiprofen)是一种非甾体类抗炎药，其化学结构见图1。
目前市场上销售及临床应用的是其消旋体，其两种光学异构体具有截然不同的药理活性［1－4］，其中S型能更有效地抑制环氧化酶，是消炎镇痛的主要成分，R型虽无抗炎作用，但近期研究证明，R型能抑制Aβ－42的表达，并且在体内不会转化为(S)－氟比洛芬，目前已进入治疗前列腺癌和阿尔兹海默病的Ⅲ期临床研究。
此外，外消旋氟比洛芬的胃肠不良反应因R对映体的存在而增加。
因此，与消旋体相比，S对映体用消旋体的半量就可以达到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中R对映体带来的不良反应。
综上所述，对氟比洛芬对映体拆分使用就显得尤为重要，现对氟比洛芬对映体手性拆分方法进行概述。
王尊元［5］利用二步合成法合成外消旋的氟比洛芬，再用手性拆分剂葡辛胺拆分，得S－异构体，路线见图2，此制备方法具有工艺简单、产率高、合成成本低廉等特点，适合于工业化生产。
酶法拆分条件温和且立体选择性高，最常用的是酯水解酶，包括脂肪酶和酯酶。
陈少欣［6］等用利用大肠杆菌M15表达芽孢杆菌的脂肪酶基因，重组蛋白经亲和色谱纯化，得到比活力为30.25u/mg的纯化酶。
以纯化酶催化水解50mmol/L的氟比洛芬乙酯，在55℃、pH9.0的条件下，所得产物(R)－氟比洛芬ee值为99.6%，收率为30.7%。
意大利［7］Zambon公司生产(R)－氟比洛芬专利工艺已扩大到公斤级生产，该工艺不需要催化剂。
所用的拆分剂是该公司合成甲砜霉素的一个高级中间体(R，R)－对甲硫基苯基氨基丙二醇。
该路线的动力学拆分，是始于一个具有酸性的苄基氢在甲醇中被一个强碱结合;当所形成的负碳离子重新被质子化时，所希望的R，R，R－异构体结晶出来，而不要的异构体留在溶液中。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。
综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。
关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。
据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。
美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。
随后欧共体和日本也采取了相应的措施。
此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。
但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。
1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。
在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。
广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。
不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。
随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。
聚合物膜用于手性化合物拆分的研究进展
聚合物膜用于手性化合物拆分的研究进展肖定书胡继文*王国芝(中国科学院广州化学研究所广州 510650)摘要对聚合物膜在对映体协助和直接拆分中的研究进展进行了综述，比较了传统和新型光学拆分膜的结构和性能，指出了吸附选择性和扩散选择性膜的优缺点以及它们进行规模生产的可能性，重点介绍了光学拆分膜的设计原则、制备方法、膜组建形式和分离方式以及手性识别机理，并对聚合物膜拆分技术在整个分离技术中的地位及其工业化发展前景进行了评述。
关键词对映体拆分聚合物膜手性Research Progresses on Enantiomeric Resolutionby Polymeric MembranesXiao Dingshu, Hu Jiwen*, Wang Guozhi(Guangzhou Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510650)Abstract Recent research progresses on indirectly and directly resolving enantiomers by polymeric membranes are reviewed. Structures and properties of the traditional and new type optical resolution membranes are compared. The pros and cons and possibilities of industrialization of selective-sorption or selective-diffusion membranes are pointed out. Some aspects, for examples: designing principles and methods, modules and resolving styles and recognition mechanisms on optical resolution membranes are mainly introduced. Statuses and affections of resolution techniques by polymeric membranes in chiral resolution and industrial prospects are commented.Key words Enantiomer resolution, Polymeric membrane, Chirality实物与其镜像不相叠合的几何特性即为手性，其重要性体现在药物、食品、香料、建筑等诸领域。
手性化合物的拆分方法
手性化合物的拆分方法
手性化合物的拆分方法主要有对映体分离法和酶催化法两种。
对映体分离法是指通过物理或化学方法将手性化合物中的对映体分离开来。
常用的物理方法有晶体分离法和对映体选择性结晶法。
晶体分离法是指利用手性化合物结晶时的差异，通过适当的选择溶剂和结晶条件，使其中一个对映体结晶出来，而另一个对映体仍保持在溶液中。
对映体选择性结晶法则是利用对映体结晶时晶体生长速度的差异，通过选择合适的溶液浓度和温度，使其中一个对映体的晶体生长速度比另一个对映体快，从而实现对映体的分离。
酶催化法是利用手性化合物和酶之间的反应性差异进行对映体分离的方法。
酶催化法主要通过酶的手性选择性来实现对映体的分离，其中最常用的是立体选择性催化酶。
这种酶具有对手性底物具有高选择性催化作用的特点，通过调节反应条件和酶底物比例，可以将手性化合物中的对映体分离开来。
除了以上的方法，还有一些其他的手性化合物拆分方法，如手性色谱法、手性电泳法、手性转换法等。
这些方法则是通过物理、化学或生物学手段对手性化合物进行选择性的分离和转化，以实现对映体的分离。
手性农药发展趋势
农药发展两大新趋势——手性农药和水分散粒剂人的左、右手貌似相同，却不能重叠，而是互为镜像，这是最简单意义上的“手性”。
化学物质的三维结构因碳原子连接的4个原子或基团在空间排布上可以以两种形式形成不同结构的对映体，而具有手性。
手性是自然界中最重要的属性之一，同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质，甚至可能具有截然不同的生物活性。
最典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”药害事件，孕妇因服用酞胺哌啶酮（Thalidomide，俗称反应停，具镇痛功效）而导致海豹畸形儿的惨剧。
后来，研究人员通过对该药物进行拆分，发现这种化合物的S型对映体具有致畸作用，而只有R型对映体具有镇痛作用。
同样，农药也表现强烈的立体识别方面作用。
有些化合物一种对映体是高效的杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂，而另一种却是低效的，甚至无效或相反。
例如，芳氧基丙酸类除草剂Fluazi-fop-butyl，只有R型是有效的；而除草剂Metolachlor的四种异构体中只有两种异构体有活性，另外两种异构体则无活性。
杀虫剂Asana的4个对映体中，只有一个是强力杀虫剂，另三个则对植物有毒。
杀菌剂Paclobutrazol，RR型有高杀菌作用，低植物生长控制作用，而SS型有低杀菌作用、高植物生长控制作用。
在意识到必须注意药物不同的构型之后，手性药物的开发逐渐引起了人们的注意。
同时，由于单一手性农药具有药效高、用药量省、三废少、对作物和环境生态更安全、相对成本更低和极具市场竞争力等优点，手性农药已成为21世纪新农药开发的热点。
农药行政管理部门出于对环境保护的考虑，也趋向于只选择所需异构体，只认可单一光活性异构体注册，不允许把无效体施放到环境中去污染环境，迫使生产商生产光学异构体的有效体。
过去，人们只是把价值昂贵的农药（如菊酯类），采取拆分开不同的光学异构体，并把无效体转化为有效体；而迄今，世界上已有的650种农药中，已有173种已商品化的手性农药，另有22种手性农药正在开发之中。
手性胺的拆分的操作方法
手性胺的拆分的操作方法
手性胺的拆分操作方法可以通过以下几种方式实现：
1. 应用手性分离柱：首先，将手性胺溶解于某种适合的溶剂中，然后通过手性分离柱进行分离。
手性分离柱是填充有手性配体的柱子，例如偏酸性纤维素（Pirkle）柱或手性配体固定的液相柱。
将溶解好的手性胺溶液通过这些柱子进行洗脱操作，不同的对映体将以不同的速度通过柱子洗脱，从而实现手性胺的拆分。
2. 应用手性化合物结晶法：将手性胺与适合的手性化合物按照一定的摩尔比进行结晶反应。
由于手性胺和手性化合物成分的差异，导致结晶时形成不同的晶体形式。
通过收集和分离这些不同的晶体形式，可以得到手性胺的不同对映体。
3. 应用糖醇法：手性胺通常可以与某些手性糖醇反应生成二元络合物。
这些二元络合物在熔点上表现出不同的特性，例如熔点的可测性以及不同对映体的熔化温度偏差。
通过测定这些熔点数据，可以对手性胺进行分离。
无论通过哪种方式进行手性胺的拆分，最终目标是得到手性纯的对映体，并且这些方法在实际操作中还需根据具体情况进行具体选择。
氟西汀的手性拆分研究进展
差异从而达到分离 的 目的。
Ｅ ａ ｐ Ｃ Ｂ等人 曾 以ｆ Ｓ ） 一 三 氟 乙酰 脯 氨 酰 氯 作
型 的抗抑郁药 ， 氟 西汀主 要在 于通过 抑制神经 突 触 细胞 对神 经递 质 血清 素 的再 吸 收 以增加 细 胞 外 可 以 和突触 后 受 体结 合 的血 清素 水 平 而达 到 抗 抑郁 的作用 。 由于其疗效 确切 ， 毒副作用低 ， 与 其 他受 体几乎 没有 结合 力 ， 因而在 临床方 面使用 广泛 。但 是 因其 分子 结 构 中含有 一 个手 性 碳 原 子， 作 为手性 药物 ， 其 Ｒ构 型 和 Ｓ构型 异构 体在
映体拆 分 的方法及研 究进展，根据拆分方法 的不
同， 大 致 可 分 为 以下 几 类 。
法 。作 为一种 常见 的手 性拆分 方法 ， 手性 固定相 法具 有选择性好 、 可靠性 高 、 方 法简便 、 应用 广泛 等特 点 ，在关 于氟西 汀对映体 的手性拆 分方 面 ，
１ 手性衍生化试剂色谱 法（ Ｃ Ｄ Ｒ ）
柱 前衍 生 化法 是使 用 手性 衍 生 化 试剂 对 被
拆分手性 物质进行 柱前衍生 ， 产生非对 映异构体，
也屡 见报道 。 目前 ， 关于拆 分氟西 汀对映体 的文
献 中 曾使 用 环糊 精 、 纤 维素 、 蛋 白质 和抗 生 素等 作为 固定相 。
２ ． １ 环 糊 精 类 固定 相
进 行 了较 系统 的综 述
关 键 词 ： 氟 西 汀对 映 体 ： 手性拆分 ； 抗 抑 郁 药 文章 编 号 ：１ （ ） （ 】 ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ３ ） １ － ０ ０ １ ９ － ０ ３
作 为一 种选 择性 ５ － ＨＴ再 摄 取 抑 制 剂 （ Ｓ Ｓ Ｒ Ｉ １
手性化合物合成及其在药物合成中的应用
手性化合物合成及其在药物合成中的应用手性化合物是近年来化学领域中的一个热点研究方向。
手性分子具有自身特定的生物学活性，因此手性合成越来越受到科研工作者的关注。
本文将简要介绍手性化合物的概念，手性化合物的合成方法及其在药物合成中的应用。
一、手性化合物的概念手性化合物是由手性分子构成的化合物。
手性分子分为左旋和右旋两种，分别称为L型和D型。
手性化合物还有其他不对称性质，如对映性、旋光性等。
与手性化合物相对应的是不对称化合物，由对称分子构成。
手性分子在自然界中普遍存在，如氨基酸、糖类、脂肪酸等。
许多药物分子也是手性分子，且存在着左右两种异构体，其中一种具有活性，而另一种则可能是不活性甚至有害的。
二、手性化合物的合成方法手性合成是通过一定的手段将对映体分离或通过化学合成得到对映体的过程。
手性化合物的合成方法主要有以下三种：1.酶法酶催化法是利用天然或人工合成的酶作为催化剂，在温和条件下合成手性分子。
酶是具有立体特异性的催化剂，可使反应中的底物选择性结合并产生对映异构体。
酶法合成时，可以通过改变催化剂、底物或反应条件等方式来调控产物的对映异构体比例，实现手性控制。
2.对映体拆分法对映体拆分法是通过去除对映体分子中一个手性中心或选择性分离出其中一种对映体的方法制备单一对映异构体。
常用的对映体拆分方法有晶体化学、毒性学、合成方法等。
3.不对称合成不对称合成是通过化学手段合成单一对映异构体。
主要有金属有机催化合成、手性配体催化合成、卡宾催化合成、手性试剂催化合成和动态拆分法等。
三、手性化合物在药物合成中的应用手性化合物在药物合成中具有非常重要的应用。
一些药物分子含有手性中心，如头孢菌素、左旋多巴、贝特母酸等，其中对映异构体的活性存在着巨大的差异。
因此，制备具有高对映选择性、高产率和高纯度的体系成为合成手性复杂分子的挑战。
手性化合物合成技术的发展，为具有手性中心的药物分子的合成提供了解决方案。
通过合成高纯度的对映体单一异构体，显著提高了药物疗效和降低了不良反应。
手性药物的合成与拆分的研究进展
收 稿 日期 ： ２ ０ １ ３ — １ １ — ０ ９ ； 修 回 日期 ： ２ ０ １ ４ — ０ １ — ０ ７
基金项 目： 内蒙古 自然科学基金 资助项 目（ ２ ０ １ ０ ＭＳ １ ２ ０ ６ ） 作者简介 ： 李 阳（ １ ９ ８ ７ 一 ） ， 女， 内蒙古医科大学药学院在读硕士研究生 。
（ 内蒙古医科 大学 药学院， 内蒙古 呼和浩特 ０ １ ０ １ １ ０ ） 摘 要： 通 过对与手性药物合 成与拆分相关的文献进行 综述。综述 了手 性 药物 的合成 方法 ， 包括天 然产物
中提取 、 手性合 成、 外 消旋化合物 的拆分 ， 主要介 绍 了外消旋化 合物拆分的方法 ， 并指 出了其各 种方法 的优缺 点。
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手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展梁娴
手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展梁娴，王慧文(安徽省蚌埠市食品药品检验所，安徽蚌埠233000)关键词：手性拆分；手性拆分剂；色谱拆分法近三十年上市的新药中，手性药物占有很大比例，手性药物拆分技术应用广泛，发展也日趋完善。
手性拆分（Chiral Resolution）也称作光学拆分（Optical Resolution），亦或称作外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法［1］。
例如反应停事件中：药物沙利度胺（反应停）是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物，造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴，经研究发现（R）-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用，而（S）-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘，干扰叶酸的合成，产生强致畸作用。
如果能在药物沙利度胺投放市场前就发现R、S构型手性异构体的性质差别并经分离提纯后用药，就可以避免这样的事故。
对手性化合物的识别、拆分或合成。
需要有能够对被研究的手性化合物（客体分子）进行选择性识别或结合的手性化合物（主体分子），这样的主体分子被称为手性选择剂（手性拆分剂），手性拆分剂是具有多重识别位点的手性化合物。
1手性拆分剂（手性选择剂）根据化学结构不同可以分为：天然多糖及其衍生物（包括环糊精、纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相）、大环抗生素（主要有利福霉素B、利托菌素A、万古霉素及其衍生物和氨基糖苷类等等）、人工合成的手性大环配体（以N、P、S、Se等杂原子作为给电子原子的聚醚类冠状大环化合物、含氮的大环多胺）、配体交换复合物、手性表面活性剂（包括天然的和合成的两类。
天然的包括胆酸盐、毛地黄皂苷、皂角苷等；人工合成的包括十二烷酰氨基酸钠等）、亲和手性选择剂（包括多肽、蛋白质、糖蛋白和相应的生物聚合物）等［2］。
如黄碧云等［3］以羟乙基-β-环糊精为手性选择剂，确立了苯磺酸氨氯地平对映体的手性拆分方法。
马桂娟等［4］以L-异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相对DL-氨基酸进行了有效拆分。
手性药物拆分技术研究进展—
药物分析实验论文手性药物拆分技术研究进展专业制药工程班级制药工程101班姓名苏阳学号 3100822018二零一三年七月目录手性药物拆分技术研究进展 (1)摘要 (1)1. 结晶法 (2)2. 组合拆分 (5)3. 复合拆分技术 (5)4. 色谱拆分技术 (6)5. 手性液－液萃取拆分法 (9)6. 膜分离法 (9)7. 酶法拆分技术 (10)8. 总结与期望 (10)手性药物拆分技术研究进展苏阳（西安理工大学应用化学系，西安 710048）【摘要】手性药物在当今世界的药物市场上发展十分迅猛，其根本原因即为当下很多手性药物都具有非常高的药理活性，在对抗一些恶性疾病上发挥着重要的作用。
而由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性有差异，这种差异不但遏制了手性药物的发展，更让人们付出了极大的代价。
基于此，手性药物的合成、分离又变得火热起来。
本文目的即在于综述前人对手性药物的分离方法，如色谱法、结晶法等，总结各种方法的优缺点，并关注当今世界前沿的拆分新技术，以求让手性药物能更好地为人类服务。
关键词：手性药物；拆分分离；外消旋体；Advances in the chiral drug resolutionsSU Yang(Faculty of Applied Chemistry, Xi’an University of Technology, Xi’an 710048China)Abstract There is a fast development of chiral drugs in the modern medicine market throughout the world, for the essencial reason that so many chiral drugs have a high performance in treating diseases, which other ingredients can’t replace. Whereas the chiral substances, which is called raceme, contain two different enantiomorphs that have distinctive effect on our body. Based on the condition, the essay is to trace the approaches that have discovered for separation as well as the lastest technology of chiral drugs’split. All in all, my aim is to make a clear summary of every way for its disadvantages or drawback and make the full use of the chiral medicine.Key Words: chiral drug; separation ; raceme;所谓手性，是指其分子的立体结构与它的镜像彼此不能互相重合的性质；而对映体则是指互为镜像关系且不能重合的一对分子。
手性药物高效液相色谱拆分方法研究进展
摘要】自然界很多药物是手性药物，手性药物的开发已成为制药领域的必然趋势，其分析测定方法也得到快速发展。高效液相色谱法作为经典实用的分析测定方法，得到了广泛的运用。本文综合国内外文献，综述了手性药物高效液相色谱拆分方法研究进展，为手性药物的含量测定和生物分析提供思路。【关键词】手性药物高效液相色谱法拆分手性是自然界的本质属性之一，作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有手性特征。对手性药物而言，两个对映体并非具有相同的药效。HPLC分离药物对映体可分为间接法和直接法，前者又称为手性试剂衍生化(CDR)法，后者可分为手性流动相添加剂(CMPA子内，而CMPA法和CSP法则是将不对称中心引入分子间。1 CDR法CDR法是将药物对映体先与高光学纯度衍生化试剂(CDR)反应形成非对映异构体，再进行色谱分离测定，适用于不宜直接拆分的样品。该法的优点是衍生化后可用通用的非手性柱分离，无需使用价格昂贵的手性柱，而且可选择衍生化试剂引入发色团提高检测灵敏度。金银秀等[1]采用手性衍生化试剂GITC对美西律进行柱前手性衍生化，建立了美西律对映体在人血清白蛋白中的测定方法。2 CMPA法CMPA法是将手性选择剂添加到流动相中，利用手性选择剂与药物消旋体中各对映体结合的稳定常数不同，以及药物与结合物在固定相上分配的差异，实现对映体的分离。此法的优点在于：不需对样品进行衍生化，可采用普通的色谱柱，手性添加剂可流出，也可更换，同时添加物的可变范围较宽，使用比较方便。目前常用的手性流动相添加剂有：环糊精(CD)及其衍生物、配位基手性选择剂、手性离子对添加剂、蛋白质、大分子抗生素。2.1配体交换型手性添加剂此类添加剂多为氨基酸及其衍生物与二价金属离子铜、锌、镍等结合，以适当浓度分布于流动相中，然后外消旋体共同形成非对映的配位络合物进行拆分。2.2环糊精添加剂常用的环糊精主要为β-CD，β-CD络合的化学计量关系通常为1：1，但是其它比例也存在，在添加CD的RP色谱中，存在两个平衡流动相中游离溶质和CD络合物在固定相上的吸附平衡，其影响因素包括有机溶剂的用量及酸度等。如杨青等[2]以C18为分析柱，将β-CD、2,6-二甲基β-CD、2,3,6-三甲基β-CD分别作为手性流动相添加剂，系统地研究了酮基布洛芬对映体在HPLC系统中的拆分。2.3手性离子对添加剂此方法为对映体与手性离子对试剂形成非对映离子对，利用其在固定相和流动相之间不同的分配比来分离，手性离子对必须具有3点作用模式。3 CSP法手性固定相(CSP)是由具有光学活性的单体固定在硅胶或其它聚合物上制成的，在拆分中CSP直接与对映体相互作用，而其中一个生成具有不稳定的短暂的对映体复合物，造成在色谱柱内保留时间的不同，从而达到分离的目的。3.1天然高分子手性固定相这种固定相主要有蛋白质类、环糊精类、多糖及其衍生物类、冠醚等。其中，以环糊精类目前应用较多，同时CD分子上的手性中心也能选择性地与对映体作用。目前，以β-CD应用最多。不同的环糊精的空腔大小不同，α-CD适于分离小分子药物对映体，γ-CD适于分离大分子药物，β-CD对形成包合物有最佳大小的空腔，适用于大多数对映体的位阻和电子特征，如酮咯酸氨丁三醇盐对映体，佐匹克隆对映体，萘普生乙酯对映体的分离[3]。冠醚具有亲水性内腔和亲脂性外壳，可键合在硅胶或聚苯乙烯基质上制成手性固定相。根据主－客化学原理，用于含有能够质子化的伯胺功能团的药物对映体的分离，将(+)-18-冠醚-6-2,3,11,12-四羧酸键合至氨基丙基硅胶上作手性固定相，不仅可以分离具有伯氨基的药物对映体，如肌肉松弛药物氟喹酮、抗疟药伯氟喹等。3.1.1合成高分子固定相主要包括聚丙烯酞胺、聚甲基丙烯酸醋等含光学活性中心的高分子物质。运用较多的是交联聚酞胺，其分离机理一般认为是对映体与高分子聚合物本身的手性空间结合，同时还受到聚合物分子量，溶剂pH值等因素的影响。3.1.2氨基酸型手性固定相该固定相是以硅胶为起始原料，硅烷化成梭基型键合物，最后与有光学活性的氨基酸反应制得。其机理是对映体与固定相的氢键形成不同的非对映体络合物而分离。适于分离α-氨基酸衍生物、α-氨基烃基磷酸衍生物、二肽等，缺点是价格较贵。3.2配体交换型固定相该固定相是以某种聚合物，如交联的氯甲基苯乙烯与手性氨基酸结合而成，同时，还需过渡金属离子的参与，如Cu2＋等。被拆分物质通过金属络合物与固定相上的配位基发生配体交换，络合在固定相上。由于这种络合是可逆的，因此这种方法的分离效果较好，一般用来分离各种氨基酸。3.3蛋白质类固定相AGP是一种键合的蛋白类手性柱，特别适用于阳离子型化合物，手性选择性强。蛋白质手性固定相主要靠氢键及范德华力维持其稳定，可以通过调节流动相缓冲液的组成、PH值和温度来改变手性选择性。蛋白质手性柱的最大优点在于，可使对映体在非衍生形式下得到分离，同时由于采用水相流动相，因此水相样品可直接注射，其中α1-AGP柱尤其适合于对映体药物的分离。傅强等[5]研究了在卵类糖蛋白手性柱上影响钙离子拮抗剂尼卡地平对映体拆分的主要因素，建立了尼卡地平对映体的拆分方法。大环抗生素是近年来比较流行的手性选择剂，大环抗生素具多个手性中心，多个官能团及特定的三维空间结构，它的手性识别机理结合了环糊精、蛋白质、多糖的性质，这类手性固定相拥有较大的对映体选择性，优异的拆分效率和较短的分析时间等优点，使之成为继环糊精之后的常规分析级手性固定相。参考文献[1]金银秀,曾苏.柱前衍生化RP-HPLC测定人血清白蛋白中美西律对映体[J].中国药学杂志, 2007, 42(11)：860-862. [2]杨青,唐瑞仁,曾莎莎.高效液相色谱手性流动相法拆分酮基布洛芬对映体[J].分析试验室, 2007, 26(8):84-86. [3]刁全平,侯冬岩,回瑞华,等.高效液相色谱法拆分酮咯酸氨丁三醇盐对映体[J].鞍山师范学院学报, 2005, 7 ( 6) : 58- 60.
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高濂，郑珊，张青红!纳米氧化钛材料及应用"#$!北京：化学工业出版社，%&&%!
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手性化合物与对映体药物拆分的进展
王炳强
（天津渤海职业技术学院，天津I&&M&%）
摘要：对映异构体药物在人体中存在立体选择性。
近年来，我国手性药物开发工作虽然取得一定辉煌的业绩，但是手性药物与其镜像异构体在分离过程中还有很多技术难题尚未解决，这些制约着药品的品质优良度。
采用高效液相色谱法、高效毛细管电泳法分离对映体药物，可以得到非常好的效果。
关键词：手性化合物；对映体药物；高效液相色谱法；高效毛细管电泳法
中图分类号：PNMJ!N文献标识码：D文章编号：J&&QCJ%NO（%&&N）&MC&&%OC&%
手性化合物（药物）是指该化合物分子结构中由于存在某些不对称因素，而使其化合物及其溶液在偏振光中具有一定的旋光度。
手性化合物（药物）都存在其镜像结构，手性化合物及其镜像组成对映异构体。
对映异构体之间除旋光性有显著差异外，其他的理化性质是完全相同的。
!手性药物的研发
长期以来，除一些激素、抗生素等天然药物以外，多数手性合成药物是以消旋体供药。
随着分离与不对称合成技术的发展，特别是对映体药物的代谢过程、药理活性研究的不断深入，以单一异构体药物供药的问题已引起各方面的高度重视。
在美国RSDJKK%年发布的手性药物临床研究指导原则中规定，在美国上市的所有消旋体类新药，申报者必须提供药物中所含对映体的各自的药理作用、毒副反应和临床效果的报告，对已批准的消旋体药物的单一异构体可考虑认定为新的化学实体。
当今，手性药物的研究与开发，已成为全球新药研究的热点。
据A:;=-232H?T+7+3?E7E9-7:*-+7.2-+3机构JKKQ 年的调查"J$，正在研发的J%&&种新药中，有Q%&种是手性的，其中NJ%种以单一异构体药物开发，占世界开发药物总数的UJV。
据专家预测，到%&&N年全球上市的化学合成新药中，单一异构体的药物将达N&V。
这些数据表明，将来体内药物分析的重点研究对象，必然会侧重于对映体药物的测定，这将使手性药物血药浓度监测面临新的机遇和挑战。
在近期，国家自然科学基金委员会化学科学部对中国科学院上海有机化学研究所负责的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”重大交叉项目进行了中期检查评估"%$，并对该项目给予高度评价。
专家们认为"I$，项目的M个主要研究内容，取得了重要进展：发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法并用于合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物，如T*.-+-:、#:E:,)*.-:、G?;2*+,.-:、G?;2*+-:、T2-:EE.-:、T8CKK，KKM、GCOII，&N&及其对映体、常山碱与异常山碱、W+3.;32*C:-E.-、’:4+;@.>7.-:及类似物S:2X2;+EE.-:和一种W9/蛋白酶抑制剂等。
设计合成了硫代膦酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性膦化合物，在#.;=+:3加成反应和DY+C Z+?3.ECW.33,+-反应中取得了很好的结果，并对反应机理进行了详细的研究，为前列腺素和头孢类药物基本骨架的合成提供了新方法。
在含有重氮基团负离子对亚胺加成反应中实现了高立体选择性，发展了合成光学活性的+C羟基C)C氨基酸的新方法；发展了双功能手性催化剂，这些催化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择性。
收稿日期：%&&NC&%CJ&
第%&卷第M期%&&N年O月
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F(3!%&&N 天津化工
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在有机小分子催化中发现!"脯氨酰胺能够催化不对称直接#$%&$反应，实现了非对称酮的不对称直接的区域选择性和对映选择性控制，结合反应机理研究；抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展，完成了具有自主知识产权的抗’()新药的临床前研究。
找到了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合酶和酰胺水解酶的新酶源，并对羟腈化酶和腈水合酶分离、纯化和酶结构进行了研究。
同时建立了羟腈化酶微水相反应体系；脂酶催化的去对称化反应；消旋环氧的水介酶促拆分反应，红球菌中腈水合酶和酰胺水解酶催化合成季碳丝氨酸和异丝氨酸反应进行了研究，将生物催化方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分子的组成部分的合成。
建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化"液*液两相分离”催化剂分离回收新方法，发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反应及抗抑郁症的手性药物的合成。
对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究，建立了+受体各亚型特异性评价和筛选模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。
发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类药物打下了基础。
!对映体药物的拆分方法
对映体药物除了偏振光的偏振方向不同外，其它理化性质完全相同。
因此，对映体药物的研究中，最难的是手性药物的拆分。
手性药物拆分的方法主要有结晶法、酶法和色谱法。
用色谱法拆分对映体的方法有薄层色谱法，气相色谱法、高效液相色谱法以及高效毛细管电泳（’,-.）等，其中以’,!-法技术最为成熟，所得产品纯度最高。
目前，该法已广泛用于手性药物的小规模制备及纯度分析研究。
’,!-法分离手性药物对映体通常可分为间接拆分和直接拆分两种形式。
间接拆分是先将对映体与具有高光学纯度的手性衍生化试剂（-/012$ 341052607260&8942:486;-39）反应，待生成非对映异构体（302<6414&=41）之后再用常规的’,!-法进行分离测定。
直接拆分一般多采用手性固定相（-/012$ >6260&821?,/2<4;->,）法。
手性固定相法的优点是立
体选择性好、定量分析的可靠性较高，方法简便，能广泛用于各类对映体药物，如美多心胺、普萘洛尔、托卡因等。
此外，对映体选择放免测定法也可用于对映体药物浓度的测定，它采用化学立体选择性的抗血清和高度光学纯的放射性配体组成试剂盒。
目前已有氚标记的戊巴比妥、华法林及异戊巴比妥的药盒应用。
值得一提的是，随着高效毛细管电泳（’,-.）技术的发展，应用毛细管电泳法分离对映体药物已越来越受到大家的关注，目前不断有用该法测定对映体血药浓度的研究报道@AB。
"高效毛细管电泳拆分对映异构体的技术特点
高效毛细管电泳（/0:/C41D&1=28E4E2C0$$21? 4$4E61&C/&14<0<;’,-.）是当今分析化学领域的一项前沿技术，其多（分离模式多）、快（分析速度快）、好（分离效果好）、省（分析费用低）的应用特点和在生化分析、离子分析、中药分析以及手性药物拆分等方面独特的技术优势，将对目前占统治地位的色谱技术特别是’,!-技术提出挑战，在生命科学、医药分析诸多方面必将越来越展示出广阔的应用前景@FB。
’,-.是在电泳技术发展史上的一次革命，它结合了电泳技术的分离原理、气相色谱的高质量毛细管和液相色谱的高灵敏检测技术三者的优势，将传统电泳移植到具有良好散热效应和抗对流功能的细内径毛细管内进行，并使电泳迁移和色谱分配能够在一个仪器装置中同时实现，从根本上解决了传统聚丙烯凝胶电泳和高压电泳无法获得的高效分离和快速分析的技术难题，成为生物化学和分析化学中最受瞩目、发展最快的一种分离分析新技术。
参考文献：
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