儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议

儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议

人巨细胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV),正式命名为人疱疹病毒5型(humanherpesvirus5,HHV-5),其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为

86%~96%,孕妇95%左右，婴幼儿期为60%~80%,原发感染多发生于婴幼儿时期。HCMV具有潜伏■活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身。虽然HCMV是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。

二十余年来，我国儿科对儿童HCMV疾病进行了大量研究，取得丰富经验⑴。中华医学会儿科学分会感染消化学组于1995年拟定《小儿巨细胞病毒感染诊断标准》(试行稿),1999年修订为《巨细胞病毒感染诊断方案》[2],为指导临床医生正确认识HCMV感染、深入其临床研究和开展防治工作做出积极贡献。现就儿童HCMV相关性疾病的诊断与防治提出如下建议。

一、HCMV的致病特性吐司

HCMV感染细胞主要有两种类型：①产毒性感染(ProdUCtiVeinfection)：临床也称活动性感染。感染细胞内有病毒复制，可有核内包涵体，可致细胞病变和溶解破坏；②潜伏感染(Iatentinfection)：不能分离到病毒和检出病毒复制标志物(病毒抗原和基因转录产物)，仅能检出HCMVDNA o两种类型在机体特定条件下可互相转换。

HCMV的细胞嗜性非常广泛：①上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞；②外周曲白细胞是易感细胞；③特殊实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感染，在某些情况下可导致有致病意义的细胞病变。唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位。

HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关。在胎儿和新生儿期，神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，肝脾常受累。在年长儿和成人，免疫正常时，病毒感染多局限于唾液腺和肾脏，少数累及淋巴细胞；在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，常造成全身性感染。由于血脑屏障和血视屏隙的防护作用，眼内和颅内HCMV感染主要见于先天感染和免疫缺陷者。

二、HCMV感染的临床分类止3】

1∙根据感染来源分类：①原发感染(Primaryinfection)：初次感染外源性HCMV；②再发感染(recurrentinfection)：包括内源性潜伏病毒活化(reactivation)或再次感染(reinfection)外源性不同病毒株。无论有无症状，原发感染尤其是先天感染者可持续从唾液、尿液等体液中排病毒数年之久：再发感染者亦可间歇排病毒较长时间。

2 .根据原发感染时间分类：①先天感染(COngenitaIinfection)：于出生后14d内(含14d)证实有HCMv感染，为先天感染；②围生期感染(Perinatalinfection)：出生后14d内证实无感染，而于生后第3〜12周内有感染证据，通常经产道、母乳或输血等途径获得；③生后感染(POStnatalinfection)或获得性感染(acquiredinfection)：在出生12周后经密切接触、输血制品或移植器官等水平传播途径获得。

3 .根据临床征象分类：①症状性感染(SymPtomatiCinfection)：病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染(SySterniCinfection),多见于先天感染和免疫缺陷者;或病变主要集中于某一器官或系统；②无症状性感染(asymptomaticinfection)：有HCMV感染证据但无症状和体征，或有病变脏器体征和(或)功能异常。后者又称亚临床型感染(SUbclinicalinfection)。需要强调的是，绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性感染。

三、儿童HCMV性疾病的诊断

(一)诊断依据

1.疾病高发人群：①母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿；②1岁以下婴儿；③艾滋病患儿；④接受骨髓、干细胞或实体器官移植者；⑤接受大剂量或长期免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者；⑥其他免疫抑制的患儿12-81

2.临床特征[2∙9]

(1)先天感染：常有多系统器官受损或以下1种或多种表现不同组合形式。黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑室扩大伴周边钙化灶、感音神经性耳聋、神经肌肉异常、惊厥和视网膜脉络膜炎。外周血异形淋巴细胞(异淋)增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。常见腹股沟斜疝等畸形。感音神经性耳聋发生率在症状性感染高达25%~50%,无症状性感染可达10%~15%,可呈晚发性或进行性加重。

(2)HCMV肝炎：多见于婴幼儿期原发感染者，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻〜中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度胆汁淤积；血清肝酶轻〜中度升高。轻症有自愈性。

(3)HeMV肺炎：多见于6个月以下原发感染的幼婴。多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音。影像学检查多见弥漫性肺间质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。可伴有肝损害。

(4)输血后综合征：多见于新生儿期输血后原发感染者。临床表现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。常见皮肤灰白色休克样表现。可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低体重儿病死率可达20%以上。

(5)单核细胞增多症样综合征(类传染性单核细胞增多症)：多为年长儿原发感染的表现，婴幼儿期也可发生。有不规则发热、不适、肌痛等，全身淋巴结肿大较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期(发热1~2周后)出现典型血象改变(白细胞总数达10χl09~20χ109∕L,淋巴细胞＞50%,异淋＞5%)；90%以上血清肝酶轻度增高，仅约25%有肝脾大，黄疸极少见。

(6)免疫抑制儿童的症状性感染：原发感染和再发感染时都易发生。最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。其次为肺炎。肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高,高胆红素血症和肝衰竭为特征。肾移植受者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。胃肠炎常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植受者。还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经根炎等神经系统疾病。

3.病毒学证据[2-8]

（1）直接证据：在血样本（全血、单个核细胞、血清或血浆）、尿及其他体液包括肺泡灌洗液（最好取脱落细胞）和病变组织中获得如下病毒学证据：①病毒分离：是诊断活动性HCMV 感染的“金标准”，采用小瓶培养技术（SheIlvialassay）检测培养物中病毒抗原可缩短检出时间；②电子显微镜下找病毒颗粒和光学显微镜下找巨细胞包涵体（阳性率低）；③免疫标记技术检测病毒抗原，如工EA、EA和pp65抗原等；④逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感染：⑤实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量。HCMVDNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能。血清或