难治性淋巴瘤的诊疗策略

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二线方案治疗复发/难治HL
方案 疗效
ICE1 65例 DHAP 2 102例 Mini-BEAM3 34例 IGEV4 91例 GVD 5 91例 GCD 51例
CR PR 27% 41% 18% 30% 49% 33%
ORR 68% 48% 82%
53.8% 27.5% 81.3% 19% 58% 77%
独立良好预后因素
RS细胞上表达CD20+
独立不良预后因素
RS细胞上表达bcl-2+ 肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+ 肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+
这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价
Danielle Canioni,,et al. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases .. July 2009 .4(7) e6341
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三、复发和难治的可能原因

临床因素
不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大 肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的 1/3）。 国际预后指数（IPI）高
治疗方案不规范 未能严格完整执行治疗方案 药物质量未能保证 没有现成治疗方案而采用尝试性治疗
一、复发/难治性淋巴瘤
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
9% 5.5%
53.2%
德国 英国 中国
难治HL
难治NHL
各国复发/难治性淋巴瘤比例
德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例） 英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例） 中国医学科学院肿瘤医院（1125例NHL，5年复发率53.2%）
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（二）非霍奇金淋巴瘤的风险评估预后
国际预后指数(IPI) 所有患者： ● 年龄＞60岁 ● 血清LDH＞1×正常值 ● 一般状态评分2~4 ● III或IV期 ● 结外受累部位＞1个

国际指数，所有患者： ● 低危 0或1 ● 低/中危 2 ● 中/高危 3 ● 高危 4或5
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二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：




难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊 断标准。 未能把预后因素引入分层治疗中去。 挽救方案的不统一、不规范。 尚无“精确”个体化治疗 需要开发新药、探索造成难治的机理和新的 治疗路径。
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2007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会 提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：
DNA测序 IGHV 流式细胞仪检测 CD38 ZAP70 间期细胞遗传学（FISH ） 突变≤2% ≥ 30% ≥20% del(11q)， del(17p)
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FL IPI标准

年龄 ≥60岁 Ann Arbor 分期 III~IV期 血红蛋白水平 ＜120 g/L 血清LDH水平 ＞正常上限（ULN） 受累淋巴结区数目 ≥5个
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结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型预后指数
所有病人 ● 血清LDH＞1×正常值 ● B症状 ● III期 ● 淋巴结, N1-N3，无脏器浸润
低 危 低中危 中高危 高 危
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危险因子数量 0 1 2 3或4
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三.与淋巴瘤难治相关的分子标志物
预后标记物 Ki-67 Bcl-2 CD-5 MUM1 P53突变 cyclinD2/D3 Survivin PKC-β 低ICAM-1 sICAM-1 Endostatin sVEGF sIL_6 sIL-10 MHC II 丧失 NF-KB
1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病 情稳定的患者 2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发 3、治疗后病理类型发生转化的患者
治疗原则：
1、首先推荐进入临床试验研究 2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案 3、造血干细胞移植（自体或异基因） 4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。




1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情 进展； 2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发； 3、CR后两次或两次以上复发者源自文库 4、造血干细胞移植后复发者； 具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。 ——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期
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2010年《白血病· 淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见 提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）
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NHL其它不良预后因素

16p获得、 miR-135a低表达、 野生型UGT1A1 TA6/TA6基因型IL-10-592AA基因型、 IL-6-174GG基因型、 胞浆DNA水平增高、 EBV阳性、 肿瘤组织中免疫组化检查FOXP3+细胞＜25个/HPF、
FOXP3/GrB≤1
复发后可以考虑放疗。
报道放疗后: CR75%，CR+PR+S=82%，10年EFS为32%。
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1.4 抗CD20+的单克隆抗体
(美罗华，利妥昔单抗，R)


治疗复发的结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤 （NLPHL），起到明显的作用。 应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后，
与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ；
2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。 3)免疫功能差
① ②
我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活 性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。 淋巴细胞计数绝对值<1*109/L是一个预后不良指标。
根据FL IPI表的危险分组 危险因素数量 低危 0~1 中危 2 高危 ≥3
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PTCL-U（PIT）预后指数
危险因子：
● 年龄＞60岁 ● 血清LDH＞1×正常值 ● 一般状态评分2~4 ● 骨髓受侵
预后风险： ● 1组 0 ● 2组 1 ● 3组 2 ● 4组 3或4
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GHSG应用评价结果 FF2F（Freedom from second failure） 45% 32% 18%
FF2F:无二次失败生存率
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GHSG: 德国淋巴瘤研究组
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方案2:
Brice报告的评价方法:
1)复发时间<12 个月
214例 0分 1分 2分
2)结外受侵
OS 93% 59% 43%（P值<0.001）
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预后结果 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良
机制 增殖活性 抗调亡 B细胞分化 转录因子 细胞周期调控 细胞周期调控 抗调亡 B细胞信号 淋巴细胞淋巴细胞运输 血管发生 血管发生 免疫应答调控 免疫应答调控 免疫监督 信号转导
经年龄校正的国际预后指数 患者≤60岁： ● III或IV期 ● 血清LDH＞1×正常值 ● 一般状态评分2~4
国际指数，患者≤60岁 ● 低危 0 ● 低/中危 1 ● 中/高危 2 ● 高危 3
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CLL的不良预后因素
免疫球蛋白可变区基因突变以及流式细胞术检测的指标
预后不良
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三、难治性淋巴瘤的治疗进展
1．复发/难治HL
复发/难治HL的预后因子没有应用到按危险分层的治 疗中。 一些研究机构建议对于有4个不良预后因素(IPS≥4分)、 进展期cHL，应用递增BEACOPP方案，可能是比ABVD
和Stanford V方案更合适的选择。
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其他:
欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患 者的预后因素，认为
IPS评分对5年 OS 有重要影响： 0分为55%,1-2分为32%,≥3为12% （p<0.001） 影响OS的五个风险因素: 早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。
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4年EFS 33%
77%
淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查, 在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。
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c.Moskowitz CH et al等
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其他
经典型HL:
不良预后因素 RS细胞上表达MAL蛋白+ RS细胞缺乏HLAⅡ类分子肿瘤相关巨噬细胞增加+
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1.1放疗后的难治/复发H L
按进展期HL治疗 NCCN指南推荐用 ： ABVD 、StanfordV、剂量递增的BEACOPP方案
1.2 化疗CR后复发的难治性HL
1年后复发者，继续用原方案 <1年复发者 如果初始治疗：化疗±放疗
其他
IA-IIA,先前未放疗并局部复发
GHSG II期临床研究 ORR CR 中位随访12月
4.淋巴结病灶≥3个
5.B症状
6.出现任何1个结外病灶
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HL 国际预后评分（IPS） （每个因子1分）进展期疾病
1.白蛋白 2.血红蛋白 3.男性 < 4g/dl < 10.5g/dl
4.年龄
5.分期
≥ 45岁
IV期
6.白细胞增高（白细胞计数≥ 15*109/L） 7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<8%和/或淋巴细胞计数<0.6*109/L）
PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估
例数 PET(+) HL初治 260例 IIB-IV期HL患者 ABVD化疗2周期 接受R-CHOP方案（47例） 接受R-ACVBP方案 (26例) 2年PFS 12.8% 疗效 PET(-) 95%
DLBCL化疗后
5年OS 53%
85%
HL患者ASCT前c 105例
难治性淋巴瘤的 诊疗策略
张巧花
山西医学科学院· 山西大医院淋巴瘤科
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淋巴瘤治疗进入到“ 靶向治疗”的时 代
常 规 化 疗
传统的细胞毒药物
造血细胞移植
靶向治疗
单 克 隆 抗 体
抑 制 肿 瘤 新 生 血 管
淋巴瘤是一种可以部分治愈的肿瘤
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抑 制 信 号 转 导 通 路 的 关 键 酶 2
放疗或解救化疗±放疗 或HDT/ASCR ±放疗 HDT/ASCR±放疗 解救化疗±放疗，
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2012年NCCN指南HL二线化疗





ICE C-MOPP ChIVPP DHAP ESHAP GVD IGEV Mini-BEAM MINE VIM-D GCD
具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL
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2.复发患者的风险评估 复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险 评估方法。 方案1:


1.复发时间<12 个月 2.分期为III/IV期 3.贫血 Hb：女性<105 g/L 男性<120 g/L
422例 0/1分 2 分 3 分
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四、风险评估和预后
(一)、HL风险评估和预后
目前还没有形成国际统一的预后评估系统
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NCCN指南 HL不利因素（I-II期）

1.纵膈肿块（X线胸片）： 最大纵膈肿块/最大胸廓内径>1/3

2.大范围疾病：

任何肿块>10cm

3.红细胞沉降率>50



病理因素:
误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种
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疾病本身因素
1）难以克服的耐药性
①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高 ②凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达
③蛋白激酶 :PKC活性增强 ④抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 ⑤细胞生活环境的变化
31%
36% 67%
解救化疗后建议行ASCT
4.Santoro A ，Haematologic 2007，92（1）：35-41 5. Bartlett N，Annals of Oncology 18(6) : 1071-1079
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1.3解救放疗
IA-IIA的复发HL: 1)首程治疗未用放疗者； 2)无全身B症状; 3)或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发