重组人生长激素治疗的安全性

亚临床型甲状腺功能减退（二）
• 临床表现：无明显甲低症状或只有轻度症状，如 面部浮肿、乏力和嗜睡。
• 处理原则
– 治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌 降低现象。
– 如已经开始治疗，需要根据甲状腺功能检测结果调整 GH剂量。
– 补充甲状腺素 (L-T4)。
Louis C.K. Low , safety issue of growth hormone therapy, 2010
• 发生率：在慢性肾功能不全，Turner 综合征，器质性GHD 患者发生率较高，在ISS 患者发生率最低。
J. Bell et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95:167-177 originally published online Nov 11, 2009
• 发生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应。
– 主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关。
• 临床表现：可能导致注射部位脂肪组织萎缩。罕见情况可 以出现皮疹或注射部位发痒或皮疹。
• 处理原则
– 一般为轻度，无需特殊处理。 – 如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察。
亚临床型甲状腺功能减退(一）
• 出现时间和发生率：发生常见，治疗3个月发生率45%； 6 个月发生率60% 。
Richmond E , Rogol AD. Endocr Dev. 2010.18:92~108
GH治疗的安全性
• 短期安全性
– 局部反应 – 亚临床型甲状腺功能减退 – 水肿 – 特发性颅内压升高 – 股骨头骺滑脱 – 脊柱侧弯 – 抗体产生 – 中耳炎 – 猝死 – 男性乳房发育
• 长期安全性
水肿（二）
• 处理原则
– 症状轻者，无需特殊处理，可自行缓解；症状重者GH 可减量或停药。
– 慢性肾衰、Tunner综合征和GHD患儿多见。有专家建议 ,开始治疗时采用小剂量，可减少特发性颅内高压和水 肿的发生率。
Sandra L. et al, JCEM, 1996
特发性颅内压升高（一）
• 发生时间：1985～2006年，NCGS共发生61例，约60%发生于 GH治疗6个月内，22%发生于GH治疗2年后。
• 临床表现
– 局部抗原抗体反应 • 皮肤也是一个非常活跃的免疫器官，注射局部皮下的抗原抗体 反应可能会表现为局部瘙痒、红斑，甚至脂肪溶解萎缩
– 全身性抗原抗体反应 • 表现为全身的过敏反应，如荨麻疹和各种皮疹等
李双庆等.国产rhGH的免疫原性及其对临床疗效的影响.华西大学报,2002;33(1)：77~79.
• 发生率
– 正常人群：2/100,000～10/100,000（美国，年发病率） 男孩>女孩，男：13～14y，女：11～12y
– GH治疗人群[1]：NCGS数据显示GH治疗后SCFE的发生率为 2.6%~25.4%，估计年发病率为59.6/100,000
KIGS数据库[2]，n=57968(1985年 ~2007年)
重组人生长激素治疗的安全性
GH治疗 -美国和欧洲已批准的GH治疗适应症
儿童
1
GHD
2
慢性肾功能衰竭
3
Turner综合征
4
Prader-Willi综合症
5
小于胎龄儿
6
特发性矮身材
7
Shox 基因缺乏
8
Noonan 综合征
成人
1
AGHD
2
HIV/AIDS相关的代谢病和消瘦
3
短肠综合征
随着GH适应症范围的扩大，了解GH应用的短期和长期安全性显得日益重要。
改变，自然地形成一薄弱的环节。此时若再遇上骺板发生病理变 化，削弱其稳定性，便会造成股骨头骨骺滑脱症。 – 机理
• 营养不足 • 软骨发育不良 • 内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄。 • 外伤学说
– GH治疗时发生SCFE的危险因素
• 性腺发育低下、甲减、甲旁亢、巨人症等都可增加发生SCFE的危险性 • 生长速度过快 • 肥胖
股骨头骺滑脱（三）
• 处理原则
– 长期的预后在于早期诊断和及时的治疗，所以GH治疗 期间临床需严密随访患儿有无跛行、髋关节和膝关节 的疼痛。
– 发生SCFE后给予GH治疗还是被推荐的，但是实际患者 的依从性会很差。
– 骨外科常规治疗，严重者需手术治疗。
脊柱侧弯（一）
• 发生率
– 青少年（10～16岁）的发病率[1]：1.7～4% – Prader-Willi 综合征[2]：30~80% – TS（用GH后）[3]：0.69%，non-TS ：0.39% （NCGS
水肿（一）
• 出现时间和发生率：水肿在成人应用GH治疗的副反应中较 为常见（20-37%），但在儿童中十分罕见。NCGS 在 1985~1996年共发生18例，发生率<1%，其中11例是在用 药后前几月发生[1] 。
• 发生机制：体液平衡的改变
– 生长激素增加肾血浆流量，肾小球滤过率（GFR）和全身含水量（ TBW）。
脊柱侧弯（二）
• 发生机制不明，研究发现，其可能与以下因素相关：
– 遗传因素：据统计，父母双亲均有侧凸的子女患病可能性是 正常人的50倍。
– 激素影响： 特发性脊柱侧凸女孩的身高常比同龄正常女孩 高， 这一现象提示脊柱侧凸可能与生长激素有关，但大量 的研究 认为生长激素并不是脊柱畸形的真正病因。
– 结缔组织发育异常 – 神经－平衡系统功能障碍 ：人体平衡系统的功能是控制作
1.9 %
1.6 % 1.33 % 1.19 %
57%
GHD: 0/107=
0%
CRI: 0/125=
0%
TS: 0/112=
0%
ISS: 0/117=
0%
0/111=
0%
0/291=
数据库）
脊柱侧弯的发生是否与生长激素的治疗有关，还在不断的 争论中，有研究证明,PWS患者GH治疗组和随机治疗组脊柱 侧弯的发生时间和进展程度相似，并指出脊柱侧弯不是 PWS给予GH治疗的禁忌症。
[1] Pierre-Louis Docquier，et al. Acta Orthop.Belg.,2004,70,299-305 [2] De Lind van Wijingaarden RF,et al. J Clin Endocrinol Metab,2009 Apr;94(4):1274-80 [3] Katrina Bolar,et al. J Clin EndocrinolMetab 93: 344–351, 2008
• 发生机制
– 目前多数研究认为rhGH 治疗使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为 显性的[1,2]，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低。
– 使用外源性GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导 致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，TSH的分泌受到抑制[3]。
– 外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，使 T4合成下降，导致血清T4水平下降[4]。
• 处理原则
– 停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性 颅内压升高 一般不会再次发生。
– 症状重者,采取降低脑脊液压力的措施，包括： 给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等。
Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47
股骨头骺滑脱（一）
21/22=95.5 %
6/14=42.9%
抗体发生时间
平均4~6m出现
治疗3个月
39/62=62.9 %
62
—
治疗12个月
16/21=76.2 %
20
A：以往未治疗过 15/20=75% 15例1年内出现，
26
B：以往采用垂体源 性hGH治疗过
3/26=12%
其中4例3月即出 现，3例2年出现
[1 ]Kaplan SL, et al. The Lancet.1986:697-700 [2] Takano K, et al. Acta Paediatr Scand Suppl, 1986,325:19-24. [3] Guy Massa, et al. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142
用于人体上的各种重力和维持在各种不同状态下的平衡，在 这个平衡系统反射弧中的某个反射环节上出现功能障碍，脊 柱就有可能发生侧凸来调整或建立新的平衡。 – 神经内分泌系统异常 ： 有学者推测血清褪黑素的降低可能 是发生脊柱侧凸的重要始动因素，并与脊柱侧凸的进展相关 。
脊柱侧弯（三）
• 处理原则 – 骨外科常规治疗
• 临床表现：头痛，严重有呕吐，血压升高。
[1] Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:306 [2] Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47
特发性颅内压升高（三）
– 生长激素具有抗利尿效应，使TBW增加，这一效应是通过肾素-血 管紧张素系统介导使醛固酮分泌增加所致[2]。
– 血浆肾素活性（PRA）和醛固酮增加引起轻度的短暂的水钠潴留， 血压的轻微改变通常在7天后消失[3]。
[1] Sandra L. et al, JCEM, 1996 [2] Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1 Res 2000;10:306 [3] Barton JS et al. Clin Endocrinol 1993;38:245
– 肿瘤 – 糖代谢变化和糖尿病
GH治疗的短期安全性
1. 局部反应 2. 亚临床型甲状腺功能减退 3. 水肿 4. 特发性颅内压升高 5. 糖代谢异常 6. 骨骼并发症 7. 抗体产生 8. 中耳炎 9. 猝死及Prader-Willi综合症 10. 男性乳房发育
局部反应
• 出现时间
– 常在首次用药后第2～3 天达高峰，1周后消失。
随着产品技术的演化， 生长激素制剂引起的抗体越来越低
Met-rhGH（192个氨基酸）抗体产生率
发表时 间
1986
1986
1993
作者
Kaplan SL[1]
Takano K[2]
Guy Massa[3]
样本量
22 14
分组
A：met-hGH(G08)
B：高度纯化methGH(G-015)
抗体发生 率
[1] Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230 [2] Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2 [3] Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864 [4] Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756
[1] Shuo-yu Wang,et al. J Formos Med Assoc 2007;106(2 Suppl):S46–S50 [2] Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47
股骨头骺滑脱（二）
• 发生机制
– 股骨头骨骺滑脱的位置，是在干骺端和干骺软骨接连处。 – 多数学者认为股骨上端在幼年生长发育期，其解剖生理的构造上
特发性颅内压升高（二）
• 发生机制
– 在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊 液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关 [1]。
– GH通过肾素-血管紧张素系统导致细胞外液增加。 – GH 通过血脑屏障使脑脊液中IGF-I水平升高，通过作用于鼠脉络
膜上丰富的IGF-I受体介导脑脊液的产生[2]。
191个氨基酸抗体产生降低， 水剂较粉剂抗体明显降低
剂型 粉剂
水剂
产品
Nutropin [1] Humatrope [1]
思真 [1] PLGA 缓释技术 (Nutropin Depot)
Nutropin® AQ [1]
赛增®水剂 [2] PEG化长效生长激素 [2]
抗体发生率
8/413=
GHD: 3/226= TS: 1/84=
• 轻症：非手术治疗—支具治疗，定期随访 • 重症：手术治疗
– 停用GH治疗
GH抗体的产生
• 发生机制
– rhGH在制备过程中一些杂质成分中的二硫键、离子键和/或疏水键 结构可起到佐剂的作用。
– rhGH内在的一级、二级结构的细ຫໍສະໝຸດ Baidu变异也使其在临床应用中具有 一定的免疫原性，从而激发机体免疫系统产生相应的GH-Ab。