聚乙二醇重组人生长激素 注射液的研制与开发

安全性指标
所有观察到的或受试者自发报告的不良事件，包括主观 症状的异常改变、异常的临床症状和生命体征、实验室
及影像学等检查结果
研究人群基线临床资料
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk (n=228) Sex (M/F) Age (years) Weight (kg) Height (cm) Growth velocity (cm/year) 187/41 11.3±3.5 23.22±6.41 116.6±12.8 2.26±0.87 rhGH 0.25mg/kg.wk (n=115) 93/22 11.8 ±3.6 24.73±7.91 119.0±12.7 2.25±0.82 P
0.796 0.247 0.078 0.104 0.928
疗 效 评 价
GHD 患者治疗后身高年生长速率变化
24
**
Grwoth velocity (cm/yr) 20 16 12 8 4 0
**
** ** ** **
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk
Daily rhGH 0.25mg/kg.wk
为主，临床使用存在的缺陷： 需每天注射一次 rhGH 治疗疗程长 粉剂药品溶解过程复杂，有潜在二次污染危险 ——导致依从性差，临床疗效不佳
短效生长激素依从性差
对rhGH 治疗的患者进行长期随访发现1
23%接受rhGH注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针 在两年的治疗期里，13%的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量
PEG-rhGH PK/PD 研究数据
分子量和分子结构式
在rhGH N-末端氨基上共价结合1分子的分子量约为 45kDa 的分支型PEG 分子 PEG-rhGH 分子式：(CH2CH2O)nC1000H1544N264O305 (其 中n=904-909 ) PEG-rhGH 分子量为64.9kDa
217(100.00 )
0 (0.00 )
0 (0.00 )
0 (0.00 )
3
111(100.00 )
0 (0.00 )
0 (0.00 )
1 (100.00 )
安 全 性 评 价
治疗前后甲状腺功能指标变化的组间比较
指标 组别 Missing 正常 异常 P
血T3
试验组 对照组
14 4 14 4
13 4
212(99.07) 110(99.10) 178(83.18) 94(84.68)
201(93.49) 104(93.69)
2(0.93) 1(0.90) 35(16.82) 17(15.32)
14(6.51) 7(6.31)
1.000
血T4
试验组 对照组
0.7277
FSH
试验组 对照组
0.943
AUCSS
PEG-rhGH 的临床疗效
PEG-rhGH III 期临床试验
在儿童GHD 患者中进行的一项随机、多中心、开放、以rhGH 注射 液 (赛增®水剂) 为阳性对照药的平行对照Ⅲ期临床试验 根据II期研究结果选择PEG-rhGH 0.2 mg/kg· wk 作为治疗组剂量 分2 组：试验组(A)、阳性对照组 (B) ，总疗程6个月
分组 A组
剂量 PEG-rhGH 0.2 mg/kg· wk 赛增®水剂 0.25 mg/kg· wk
用药方式 每周皮下注射一次
病人例数 228
B组
每天皮下注射一次
115
临床疗效评价指标
有效性指标
治疗结束时的年生长速率
治疗结束时实际年龄的身高标准差积分、骨成熟情况和 IGF-I、IGFBP-3
200
100
0 0 4 Time (week)
**: P<0.001, compared with baseline
13
25
疗 效 评 价
GHD 患者治疗后IGFBP-3 的变化
5000
Serum IGFBP-3 (ng/ml)
** 4000 3000 2000 1000 0 ** ** **
** பைடு நூலகம்*
0.2mg/kg
29.40 ±10.75 379.09 ±109.61 32.19 ±4.58 25085±9389 49.90 ±7.53 439.44 ±237.36 9.21 ±4.05
0.4mg/kg
40.80 ±8.39 920.69 ±293.21 30.39 ±5.93 74062±28915 60.92 ±7.29 268.85 ±116.80 6.31 ±2.93
0.067mg/kg
3.2 ±1.1 30.17 ±3.20 1.95 ±0.44 233±37 6.20 ±0.39 787.59 ±155.71 284.26 ±43.47
受试者为健康男性 ，每组10例
PEG-rhGH 药代动力学参数
受试者儿童GHD患者10例 方案：rhGH-LA 0.2mg/kg.wk，连续8次
每周注射1次
1990年
美国
Enzon
Oncaspar® (PEGaspargase)5 PEG-growth hormone receptor antagonist (Pegvisomant, Somavert ®)6
5KD的mPEG连接
每周注射1次
1994年
美国
Enzon
在GH拮抗物上连接 5个5KD的mPEG
例次
110 62
发生率 (%)
36.4 21.05
例数
43 22
例次
53 25
发生率 (%)
37.39 19.13
P
0.8580 0.6771
安 全 性 评 价
治疗前后抗rhGH抗体指标变化
组别 治疗前后正、异常改变例数(%) Missing 正 /正 正 /异 异 /正 异 /异
试验组
对照组
11
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk
-4 -5 -6
** ** ** ** ** **
-7
**: P<0.001, compared with baseline
疗 效 评 价
GHD 患者治疗后IGF-I 的变化
400 ** Serum IGF-I (ng/ml) 300 ** ** ** ** ** PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk Daily rhGH 0.25mg/kg.wk
300
250 血清GH 浓度 (ng/ml) 200 150
100
50 0
1
2
4
8 12 18 24 36 48 72 96 120144168
第8次注射后时间 (小时)
PEG-rhGH 药代动力学参数
0.2mg/kg.wk 第8次皮下注射后主要药代参数
参数 半衰期 Tmax Cmax Cmin Ke CLF 均值±标准差 27.11±6.30 49.2±16.4 303.9±160.8 25.9±11.6 0.027±0.006 0.009±0.003 23603±12829
2. Ira M. et al. Hepatology. October, 2007. 46(4): 971-981 4. Bory C, et al. Adv Exp Med Biol 1991,309A:173-176 6. Trainer PJ, et al. N. Engl. J. Med. 2000,342:1171-1177
金赛聚乙二醇化rhGH 注射液 (PEG-rhGH)
只需每周注射一次，从而改善患者用药依从性，提 高药物长期疗效 临床适应症 用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢 给药方法与疗程 每周皮下注射一次，疗程3月-3年
聚乙二醇化学修饰介绍
聚乙二醇 (Polyethylene Glycol，PEG)
基因工程使多种多肽和蛋白质成为新的药物制剂 水溶性显著改善 性质不稳定 易被蛋白水解酶降解 体内半衰期短 潜在的免疫原性 PEG 化学修饰
免疫原性降低
稳定性增加 循环中滞留时间延长 蛋白水解作用减少
肾脏的清除率降低
药代动力学改变
PEG化药物上市情况
产品名称/代号 Pegasys ® （ PEGinterferon alfa-2a)1 PEG-Intron® (PEGinterferon alfa-2b)2 制剂形式 在IFNa-2a上连接1 个40KD的mPEG 在IFNa-2b上连接1 个12KD的mPEG的 一组组合物，其中 HIS34位点≥50% 在G-CSF的N末端 连接1个20KD的 mPEG 5KD的mPEG连接 适应症 丙型肝炎 使用方法 每周注射1次 上市时间 2002年 上市国家 瑞士 制造公司 Roche
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk Daily rhGH 0.25mg/kg.wk
0
4 Time (week)
13
25
**: P<0.001, compared with baseline
安 全 性 评 价
治疗前后实验室指标正/异常总结表
试验组 (N=228) 对照组 (N=115)
例数
全部的正/异常变化 与研究药物有关的正/异 常变化 83 48
安 全 性 评 价
GHD 患者治疗后FPG 的变化
5.2 Serum FPG (mmol/L) 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 0 13 Time (week) 25 ** **
** ** PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk
Daily rhGH 0.25mg/kg.wk
试验组和对照组FPG水平在治疗第13周、25周均显著高于基线水平(P<0.01) FPG无均在正常范围，无空腹血糖受损事件发生 试验组和对照组之间在3个时点均未见显著差异
丙型肝炎
每周注射1次
2000年
美国
Schering -Plough
Neulasta® (PEG-G-CSF, pegfilgrastim)3
化疗过程中 粒细胞减少 症 儿童严重联 合免疫缺陷 疾病 (SCID) 急性淋巴细 胞性白血病 肢端肥大症
每疗程注射1次
2002年
美国
Amgen
Adagen® (PEG-adenosine deaminase)4
每天注射1次
2002年
德国
Pfizer
1. Reddy KR,et al. Hepatology 2001,33:433-43 3. Holmes FA, et al. J. Clin. Oncol. 2002,20:727-731 5. Graham ML. Adv Drug Deliv Rev 2003,55:1293-130
Baseline
Week 4
Week 13
Week 25
**: P<0.001, compared with baseline
疗 效 评 价
GHD 患者治疗后身高SDS 的变化
0 -1 Height SDS -2 -3 Daily rhGH 0.25mg/kg.wk Baseline Week 4 Week 13 Week 25
聚乙二醇重组人生长激素 注射液的研制与开发
长春金赛药业有限责任公司 2009年8月
内
1
容
长效生长激素研制的必要性
2
3
PEG 化学修饰介绍
PEG-rhGH 临床前研究数据
4
PEG-rhGH 临床试验数据
长效生长激素研制的必要性
目前生长激素使用存在的问题
国内市场目前以常规重组人生长激素 (rhGH) 粉针剂
分子结构式
HO-(CH2CH2O)n-H2CH2OH
分子量
几百-几万不等 用于生物制药的的 PEG分子量通常在几 百-20000之间
PEG 分子特点
无生物活性 无毒、免疫原性弱 通过肾脏或者肝脏完整的被机体清除 经FDA认证可以用于药物食品及化妆品
PEG 化学修饰可改善蛋白质性状
等电点：5.20±0.20
最大吸收波长：277nm
PEG-rhGH 药代动力学参数
PEG-rhGH与常规生长激素单次给药后的药代动力学比较
PEG-rhGH rhGH
0.1mg/kg
Tmax(h) Cmax(ng/ml) t1/2(h) AUC0-t(ng/ml.h) MRT(h) Vd/F(ml/kg) CL/F(ml/kg.h) 22.20±9.82 105.24 ±45.37 31.70 ±4.70 4544 ±2338 40.86 ±9.18 1227.61 ±592.64 26.97 ±13.86
临床证据2显示，50%以上的患者没有严格遵守治疗方案
Good compliers
19%
Complied intermittently Failed to comply
49%
32%
1. Desrosiers P, et al. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 Suppl 3: 327-31. 2. Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93