药物相互作用

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药物相互作用的结果： 加强：疗效提高，毒性也可加大 减弱：毒性减轻，疗效也可降低 理想：疗效提高，同时毒性减轻 避免：毒性加大，而疗效降低
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临床期望获得的药物相互作用： 疗效提高和/或毒性减轻！ “β-受体阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂”，联合用
于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩 张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同。 “β-受体阻滞剂+硝酸酯类”，联合治疗心绞痛， 前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则 可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大。 “利尿剂+ACEI/CCB”，可对抗舒张血管产生的水 钠潴留副作用，可加强疗效、相互减少药物用量。
肠 失活 活性 产物 清除 新活性 原活性 升高 毒 性
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毒性产物
P450酶及其分类

P450组成： 血红素蛋白（即P450）， 黄素蛋白（NAPH-细胞色素C还原酶） 磷脂（磷脂酰胆碱）
P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450基因超家族， 至少有12个亚族。这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代 谢力不同的原因。
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临床复方制品举例：
基于联合用药产生协同作用的结果。 左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂 美多巴：左旋多巴 + 卡比多巴 息宁：左旋多巴 + 苄丝肼 β内酰胺类抗生素+ β内酰胺酶抑制剂 舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等 亚胺培南+西拉司丁 泰能 磺胺甲恶唑+TMP 复方新诺明（SMZ-Co） 氯沙坦钾+氢氯噻嗪 海捷亚
主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。
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表1 人体P450家族及亚族
家族 亚族 分子种类
CYP1
1A 2A 2B 2C 2D 2E
1A1，1A2 2A1 2B1， 2B6 2C8， 2C9， 2C18，2C19 2D6 2E1 3A4，3A5， 3A7 4B1
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CYP2
CYP3 CYP4
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药物在蛋白结合部位的置换作用 被置换药物 置换药物 结 低血糖 果 甲苯磺丁脲 水杨酸盐,保泰松, 磺胺药 华法林 甲氨蝶蛉
硫喷妥钠
胆红素
水杨酸盐,氯贝丁酯, 出血 水合氯醛 水杨酸盐,磺胺药 肝毒性，粒细胞 缺乏症 磺胺类 麻醉延长 磺胺类 新生儿核黄疸
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注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义
3A 4B
单个P450在药物代谢中的份量
在药物代谢中，最重要的是CYP3A4， 约占全部药物的50% CYP2D6约占30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6约占2% CYP2C19约占2%

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CYP2E1
CYP1A2
CYP2C
CYP1A2
?
CYP2C CYP2E1 CYP2D6 CYP3A
外观表现：
混浊、沉淀、变色或产气；
微观变化：
分解、取代、聚合等现象。
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引起药物配伍变化的理化因素：

pH值的改变
可能加速分解而失效，或者发生沉淀。
溶解度的改变
亲水或疏水药物的混合、水溶性与脂溶性药物的混合或 助溶剂加水稀释，都可破坏药物的溶解状态

解离度的改变
酸性药物在碱性环境中，解离度加大，反之亦然

2

不良反应的产生除本身原因外，另一重 要因素就是DDI（药-药相互作用）。
3
药物相互作用（Drug Interaction）
定义：同时或相继使用两种或两种以上药 物时，其中一种药物其作用的大小、持续 时间甚至性质受到另一药物的影响而发生 明显改变的现象。
4
发生药物相互作用的高风险人群
需长期应用药物维持治疗的病人 多脏器功能障碍者 接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人
形成络合物或鳌合物 临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必 须合用时，服药时间应间隔３小时
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胃肠运动的影响： 药物吸收主要部位：小肠上部 影响因素：
胃排空、肠蠕动速率
药物效应：
1 胃肠动力药如“甲氧氯普胺、多潘立酮”等， 使药物停留时间缩短、减少药物吸收 2 抗胆碱药如“丙胺太林”延缓胃排空、延长药 物在肠道吸收时间，产生增效作用
布洛芬 奈普生 15% 吡罗昔康~60% 甲芬那酸 氟比洛芬40~60% 吲哚美辛>50% 苯妥英 70% 卡马西平(微量） 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 格列美脲 华法令 氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬， 屈大麻酚，阿米替林
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表3 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）
抗心律失 常药
β阻滞剂 普罗帕酮~75% 美西律~50% 司巴丁 阿马义林 安博律定 美托洛尔(70~80%) 吲哚洛尔 氟卡尼~60%
盐析作用
亲水胶体或蛋白质类药物
氧化还原作用
具有明显氧化还原作用的药物
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药剂学的相互作用

①药物在体外发生直接的物理或化学反应导致 药物作用改变,即一般所称化学或物理配伍禁 忌,也称之为物理化学性相互作用； ②固体制剂由于使用的赋形剂不同而影响药物 的生物利用度。

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药物配伍禁忌

沉淀，氧化、分解失效
药物相互作用
(drug interaction)
2010-9-8
1

现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并 用。 老年患者，每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。


ADR, 尤其是药物相互作用(DDI/drug-drug interaction) 所致的ADR因此而日趋严重。 处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现 实的问题。
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影响生物利用度

赋形剂 如氢氯噻嗪的三种100mg胶囊剂 ①药物与聚烯吡酮（PVP）10 000共同沉淀； ②药物与PVP10 000机械混和； ③药物单独存在， 加入PVP10 000提高了氢氯噻嗪的生物利用度。 引起药物不良反应。 典型例子就是六十年代后期在澳大利亚发生的爆发 性苯妥英钠中毒事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的 赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了胶囊中苯妥英钠的 生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥 英钠毒性反应。
患各种慢性疾病的老年人
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联合用药种类数量和药物不良反应发生率
联合用药数 (种) 不良反应发生率 (%)
2-5 6-10 11-15 16-20
4 10 28 54
6
联合用药：是指同时或相隔一定时间内 使用两种或两种以上的药物。 临床联合用药意义：
1 提高药物疗效；
2 减少药物的某些副作用； 3 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可 延长疗程，从而提高药物的效果。
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第2节 药动学方面药物相互作用
PK相互作用结果：
药物血浆浓度 的改变。
PK相互作用环节： 吸收 分布 代谢 排泄
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PK药物相互作用的方向性：

单向：
药物Ａ与药物Ｂ联合应用，Ａ使Ｂ的吸收、 分布、代谢和排泄产生变化，而B则对A无作用。 A→B（ 或 ）

双向：
当A作用于B的同时，B也对A有作用。 A （ 或 ）→←B （ 或 ）
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临床应避免产生的不良药物相互作用： 毒性加大和/或疗效降低！
1 药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。如 抗生素+微生态制剂联合。
2 副作用或毒性增强，可引起不良反应。如红 霉素+阿斯匹林致耳毒性。
3 治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能 耐受的能力，也可引起不良反应，对病人产生危害 等。双异丙吡胺+ β-受体阻断剂，可协同致停博。 4 加剧或掩盖不良反应的相互作用。 例降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为 β-受体阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解加 剧低血糖，二者联合可发生虚脱危险。
表 pH对解离度的重要影响 pH
性质 酸性药物 碱性药物
酸性 解离度
脂溶性 扩散力 (吸收)
↓ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓
↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑
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碱性 解离度
脂溶性 扩散力 (吸收)
离子的作用：
含多价阳离子药物 1 含Ca2+、Mg2+、Al3+ 抗酸药物 2 Fe2+制剂 3 补钙制品 4 Bi3+ 氟喹诺酮类 四环素类
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肠吸收功能的影响：
新霉素、PAS、CTX
对氨基水杨酸
损害肠粘膜吸收机能
地高辛 利福平 β乙酰地高辛 资料表明：分别产生吸收不良，血药浓度下降

间接作用：
抗生素可抑制肠道菌群，减少体内VK合成， 间接使口服抗凝药活性增强。
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影响药物的分布
游离型药物 血浆蛋白 结合型药物
结合型药物的特性：
本章讨论不良药物相互作用(adverse drug
interaction)
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来自百度文库
本章学习内容：
体外：理化配伍禁忌 体内：药动学方面DI 药效学方面DI 中西药之间相互作用 严重的药物不良相互作用 补充：食物与药物的相互作用

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第1节 体外药物相互作用
定义：
体外药物物理化学方面的相互作用，称作 配伍禁忌(incompatibility)。
CYP3A
CYP2D6
Relative Importance of P450s in Drug Metabolism
Relative Quantities of P450s in Liver
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P450与药物代谢
表1 主要被CYP1A2代谢的药物（底物）
咖啡因~90% 茶碱>70% 氯米帕明
黄嘌呤类
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影响药物的吸收
口服是临床最常采用的给药途径，药物 在给药部位的吸收多数表现为妨碍吸收。 影响因素：



对消化液pH的影响 离子的作用 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 间接作用
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对消化液pH的影响：
药物吸收主要形式：被动扩散 影响因素： 脂溶性越高、解离度越 小，越易吸收。 例： 0.5g阿斯匹林＋碳酸氢钠 解离度增加，吸收减少 （但溶解增加，有助吸收） 制酸剂、抗胆碱药、H2受 体阻滞剂、质子泵抑制剂等， 均可减少酸性药物吸收
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影响药物的代谢

代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床意 义更大。 药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多 种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能 氧化酶。


要了解代谢性DDI，必须先了解P450。
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细胞色素P-450 (CYPs)
底物 肾 肝 诱导剂
生物 化学 屏障
抑制剂
CYPs
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临床有争议的药物相互作用
有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医 疗所利用，但在其它时候也可以是有害的，常引起争 议。 如钙盐可增加洋地黄类的毒性作用，一般认为应 禁止联用。在很少数的特殊情况下，却需要联用，但 必须在严密监护条件下进行。 类似情况不多，此时，应根据实际情况进行判定。
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P450据其氨基酸序列的统一命名

此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。

氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以 CYP(Cytochrome P450之缩写）后标一数字，如 CYP2。 氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在 家族后加一大写字母，如CYP2D。 每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如 CYP2D6。
酸碱性药液合用可发生沉淀反应，如磺胺嘧啶钠在酸 性环境下可结晶析出。 在静脉输液中或同一注射器内混合时，可能发生氧化、分 解失效。VC注射液在pH 6以上易被氧化, 故不宜与碱性注 射液合用。
一些对酸性不稳定的药物在各种氨基酸营养液中易降解, 不可混合使用。在葡萄糖溶液中不能加入下列药物:氨茶 碱、维生素B12、红霉素、氢化可的松。
抗抑郁药
抗精神病药 抗心律失常药
氯氮平
普罗帕酮
美西律
丙咪嗪
氟夫沙明 唑吡坦半酒石 酸盐
肌松药
胆碱脂酶抑制 剂
氯唑沙宗
他克林
乙醇 昂丹司琼
其它
抗炎镇痛剂 非那西丁
奈普生 对乙酰氨基酚
华法令
罗哌卡因
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表2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物）
抗炎镇痛药
双氯芬酸 替罗昔康
抗癫痫药 降血糖药 抗凝药
其它
1 不呈现药理活性； 2 不能通过血脑屏障； 3 不被肝脏代谢灭活； 4 不被肾排泄
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竞争蛋白结合部位： 竞争 D1+D2+P→D1-P+D2-P
当设D1的蛋白结合力＞D2时：
置换 D2-P+D1→D1-P+D2 临床意义： 当D2具备以下特性时， 1 分布容积小 2 量效曲线斜度大 3 起效快 产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗效增强、 同时毒性也可能增加
临床重点注意的药物相互作用 临床药学观点：
大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能 引起不良反应和意外。 因此，在临床合理用药指导时，临床药师应重点注 意不良的药物相互作用和有争议性的相互作用，保证临 床安全、有效用药。 在本章学习药物相互作用方式和机制等理论的基础 上，在未来的工作中，借助合理用药咨询软件是发现不 良药物相互作用的重要手段。