2药物的化学结构和药效的关系 药物化学

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巴比妥酸无活性
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12, 在生理pH7.4时,有99%以上呈离子型, 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H 5 NH R O N O H R HO N OH N OH OHH+ R
-O
ON N O-
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苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构 ---pKa通常在7.0-8.5间, • 在生理pH下,苯巴比妥约有50%左右以 分子型存在,可进入中枢而起作用。
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(四)醚和硫醚
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对 电子,能吸引质子,具有亲水性,碳原子 具有亲脂性,使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布,易于通过生物膜。
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硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧 化成亚砜或砜,它们的极性强于硫醚,同 受体结合能力以及作用强度因此有很大的 不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜 基(亚磺酰基)是重要的药效基团,还原 成硫醚或氧化成砜都将失去活性。
H HO
OH NH2
去甲肾上腺素
HO
OH NHCH3 CH3
麻黄碱
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第三节 药物的电子云密度分布 与立体结构和药效的关系
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一、电子密度分布对药效的影响
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不同元素的原子核对其核外电子的引力不 同而显示出电负性的差异。当电负性不同的 原子组成的化合物分子就存在着电子密度分 布不均匀的状态。
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(2) 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜, 能排斥或吸附离子,阻碍离子的通过 -----(如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子)
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计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后,离 子与未解离分子的比率由酸(或碱的共轭 酸)的解离常数(pKa值)和体液介质的pH 值决定。
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(六)酰胺
酰胺类药物易与生物大分子形成氢键, 增强与受体的结合能力,常显示结构特异 性。
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如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛 素等均显示独特的生物活性。
S N O CH3 CH3 COOH
ROCHN
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用酰胺代替酯,生物活性一般无多大 改变,如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部 麻醉作用和抗心律失常作用。
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第二节 理化性质和药效的关系
• • • • 溶解度 分配系数 解离度 官能团对药效的影响。
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一、溶解度对药效的影响
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体液和生物膜
• 水是生物系统的基本溶剂 –体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 • 水溶性 –药物要转运扩散至血液或体液,需要溶解在水中 • 脂溶性 –药物要通过脂质的生物膜 –生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜 等
• 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 –如奎宁、麻黄碱
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离子化药物的吸收
• 完全离子化的季铵盐类和磺酸类,脂 溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部
• •
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解离常数影响生物活性
• 巴比妥类药物,在5位有两个烃基取代 时,显示出镇静安眠作用
O H R O
5
NH N H O
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根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在分子水平上的作用方式, 宏观上将药物分子分为两种类型:
非特异性结构药物 (structurally nonspecific drug) 特异性结构药物 (structurally specific drug)
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非特异性结构药物
• • 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 –全身麻醉药 • 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、 醚、烯烃等 • 影响作用: 脂水(气)分配系数
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第二章
药物的化学结构和药效的关系
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学习目标
1.写出药物构效关系的含义。 2.知道药物结构产生药效的主要因素。 3.知道药物的理化性质,电子云密度、立体 结构与药效的关系。 4.识别结构特异性和结构非特异性药物。 5.应用脂水分配系数和解离度与药效的关系。
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药物的化学结构和药效之间的 关系,简称构效关系(structureactivity relationships SAR)。 研究药物的构效关系是化学 的中心内容之一。
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(一)烃基
药物分子中引入烃基,可改变溶解度、 解离度、分配系数,还可增加空间位阻,从 而增加稳定性。
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如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易 被代谢氧化,口服无效,
OH
OH
O
HO
睾酮
雌二醇
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若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基,分别 制得甲睾酮和炔雌醇,因位阻增加,不易代 谢而口服有效。
例如抗组胺药异丙嗪
S N CH2CHN(CH3)2 CH3
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2.对映体产生相同的药理活性,但强弱不同
例如组胺类抗过敏药氯苯那敏,其右旋 体的活性高于左旋体
Cl N H CH3 CH3
Cl H N CH3 CH3
右旋体
左旋体
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3.对映体中一个有活性,一个没有活性 例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基 多巴,仅L-构型的化合物有效。
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如果药物分子的电子云密度分布能与受体 的电子云密度分布呈互补状态,则有利于 产生静电引力,使药物与受体相互接近, 再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和 范德华力等相互结合形成受体复合物。
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在药物结构中,引入各种极性官能团,改 变了药物的电子云密布分布,从而影响了 药物与受体的结合,产生了药效的变化。
H N
H3C H3C
N
O
S
NO2 NHCH3
盐酸雷尼替丁的反式体
H3C H3C
N
O
S
H N
NO2
盐酸雷尼替丁的顺式体
NHCH3
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(二)光学异构
• • • •
具有手性中心的药物 旋光性不同 物理性质和化学性质相同 生物活性有时存在很大差别,主要有:
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1.对映体具有等同的药理活性和强度
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O N H3CO N H S H3C
N CH3 OCH3
奥美拉唑
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(五)磺酸、羧酸、酯
• 磺酸基的引入,使化合物的水溶性和解离 度增加,不易通过生物膜,导致生物活性减 弱,毒性降低。
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羧酸水溶性及解离度均比磺酸小,羧酸 成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与 受体的碱性基团结合,因而对增加活性有 利。
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特异性结构药物

依赖于药物分子的特异的化学结构, 及其按某种特异的空间关系 • 活ห้องสมุดไป่ตู้与化学结构的关系密切 • 作用与体内特定的受体的相互作用 有关
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药物和受体
受体是具有弹性三维结构的生物大 分子(其中主要为蛋白质),具识别 配体的能力 • 该类药物与受体的结构互补,可相 互结合成复合物
O O H2N N CH3 CH3
H2N O N H N CH3 CH3
普鲁卡因
普鲁卡因胺
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(七)胺类
胺类药物的氮原子上含有未共用电子对, 一方面显示碱性,易与核酸或蛋白质的酸 性基团成盐;另一方面含有未共用电子对 的氮原子又是较好的氢键受体,能与多种 受体结合,表现出多样的生物活性。
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羧酸成酯可增大脂溶性,易被吸收。脂 类化合物进入人体内后,易在体内酶的作 用下发生水解反应生成羧酸,有时利用这 一性质,将羧酸制成酯的前药,降低药物 的酸性,减少对胃肠道的刺激性。
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如将阿司匹林制成贝诺酯。
COOR OCOCH3
R = H R =
阿司匹林 NHCOCH3 贝诺酯
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O Ar C X (CH2)n N
局部麻醉药
4 HN
1 SO2NH
磺胺类药物
C
C
N
拟肾上腺药物
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OH Ar O (CH2)n CH CH2NHR
β-受体阻断药
ROCHN N O
S
CH3 CH3 COOH
青霉素类药物
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基本结构可变部分的多少和可 变性的大小各不相同,有其结构的 专属性。各类药物基本结构的确定 有助于结构改造和新药设计。
O R1 5 NH R2 O N O H OH- R1 R2 + H O O NH N OOH- R1 R2 + H O ON N O-
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四、官能团对药效的影响
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药物的药理作用主要依赖于其化学结构 的整体性,但某些特定官能团的变化可使 整个分子结构发生变化,从而改变理化性 质,进一步影响药物与受体的结合以及药 物在体内的转运、代谢,最终使药物的生 物活性改变。

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第一节 药物的基本结构与药效的关系
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一、药物产生药效的决定因素
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药物从吸收进入机体后,到产生作用要经历一 系列的过程。
药物 口服给药 胃肠道 吸 收 非胃肠道给药 血液 代谢 代谢物
分布 组织 血浆蛋白 排泄
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(一)药物在作用部位的浓度
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药物必须以一定的浓度到达作用部位, 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运(吸收、分布、 排泄)密切相关,如
三、解离度对药效的影响
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• • •
有机药物多数为弱酸或弱碱,在体液中 只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜,进入细 胞后,在膜内的水介质中解离成离子型, 以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度

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离子型不易通过细胞膜
(1)水是极化分子,可与带有电荷的离子产 生静电引力,成为水合物 -----离子的水合作用将增大其体积,并且 使它更易溶于水,以致难于通过脂质组成 的细胞膜
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弱酸性药物在胃中的吸收

在酸性的胃液中几乎不解离,呈分子型, 易在胃中吸收 –如苯巴比妥(pKa 7.4 )和阿司匹林(pKa 3.7 ) • 碱性极弱的咖啡因和茶碱,在酸性介 质中解离也很少,在胃内易吸收
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弱碱性药物在肠道中的吸收
• 在胃液中几乎全部呈离子型,很难吸收
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药物口服吸收的示意
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二、分配系数对药效的影响
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分配系数P为药物在互不混溶的非水相和 水相中分配平衡后,在非水相中的浓度Co 和水相中的浓度Cw的比值。即: P=
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P值的大小表示化合物脂溶性的 大小,P值越大,则脂溶性越高。 由于P的数值较大,常用其对数LgP 表示。
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• •
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。 当药物分子中引入-COOH、-NH2、 -OH等极性基团时,将使水溶性增强。 • 如在药物分子中引入-OH,可使脂水分 配系数下降,-O-代替-CH2-成醚键,脂水分 配系数下降。反之,在药物中引入烃基、 卤素原子往往使脂溶性增高。
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O O2N C OCH2CH2N C2H5 C2H5
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二、立体异构对药效的影响
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(一)几何异构
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性 系 统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何 异构体的理化性质和生理活性都有较大的差 异。
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如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用, 而顺式体无活性。
OH CH3
OH C CH
O
HO
甲睾酮
炔雌醇
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(二)卤素
卤素是一强吸电子基团,可影响分子间 的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。 如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由 于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活 性增强。 O
F 6 NH N N C2H5 COOH
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(三)羟基和巯基
• 引入羟基可增加与受体的结合力;或 可形成氢键,增加水溶性,改变生物活 性。 • 巯基形成氢键能力比羟基低,引入巯 基时,脂溶性比相应的醇高,更易吸收。
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
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(二)药物和受体的相互作用
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药物到达作用部位后,药物和受体 形成复合物,通过复合物的作用,产生 生理和生化变化。
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二、药物的基本结构对药效的影响
4 HN
1 SO2NH
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在构效关系研究中,具有相同药理作用 的药物,将其化学结构中相同的部分,称 为基本结构或 药效结构(pharmacophore)。 许多类药物都可以找出其基本结构,如
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如局部麻醉药的基本结构对氨基苯甲酸 酯类
O R C OCH2CH2N C2H5 C2H5
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若在苯环对位引入供电子基团氨基,得到 普鲁卡因,增加羰基的极性,药物与受体 结合更牢固,从而使作用时间延长;
.. H2N
O C OCH2CH2N
C2H5 C2H5
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若引入吸电子基团,则减弱羰基的极性, 硝基苯甲酸酯与受体的结合比母体化合物 苯甲酸酯弱,可使麻醉活性降低。
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