定量构效关系ppt课件

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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法：
Hansch-Fujita方法（1963） 模式识别Free-Wilson法（1964） 电子拓扑法（1987）
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Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
些生物活性的变化是和它们某些可测量物
1. Hansch-Fujita方法
理化学性质的变化相联系的。
基本依据是药物在体内的运转和与受体的
相互作用为药物分子与生物大分子之间的
物理和化学作用。当药物由给药部位到达
作用部位，需通过若干生物膜，药物到达
8 精品作课件用部位表面的浓度高低，必然影响生物
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
浓度，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效
10 应精品参课件数和立体参数。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（1）Hansch分析法的基本要求 所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母
核，作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大， 所选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个 对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数 的5倍。
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3.1.化合H物a构ns效c关h系模研型究概、述Free-Wilson模型等方法并不能细 致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系， 因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合
适的 理化
参数去描述；
（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参 数描 述；
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
R6
（3.1R）7
O
O
F
5
4
3 COOH
COOH
N
N
2
HanschN分1 析法在药物分子设计中应用
R8
R1
HN
喹啉羧酸
环丙沙星
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参 数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、 17 指示精品变课量件 I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。
（3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输
• 出19，80年难前以后人们将开描始述探符讨的基意于分义子和构结象构的修三饰维定相量联与系其。各
类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率或 平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性与 结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关系 的研究方法。
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3.2.（二2维）定参量构数效的关物系研理究意方义法（2D-QSAR） a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用 正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它 具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表 面积和体积的计算获得。
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化合物构效关系研究 4. 基本假设: 3化合精品课物件 的结构与其活性/性质是相
3.1.化合物构效关系研究概述
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性 质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它 们的定量关系式:
Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 ，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数 与麻醉作用呈线性关系。
药物设计方法--定量构效关
系 3.1 定量构效关系的概述
3.2二维定量构效关系
3.3三维定量构效关系
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化合物构效关系研究框图
？
分子结构图
活性/性质
数学模型
结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
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Relationship study
3.1.化合物构效关系研究概述
2. 略写： QSAR/QSPR 3. 中文：定量结构-活性/性质 相关性研究；
1. Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行 到达靶部位，在那里发生药物—受Kx体相互作用并产生药效
C (BE)。其中C为药量，A为A到C达靶的概率，Kx为限药速效反（应B的E）
速率常数。 随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质
是疏水性、电性效应、空间效应。
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b)电性参数 电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性
效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响， 用Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡
常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。
σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
数 Es 与 水 解 速
率常数的关系
见下式： 14
来自百度文库
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d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓
度或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制
浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越
强。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂 情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
H1an.scHh-aFnusjictha-法F假uj定i这ta些方性法质是彼此孤立的，
故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归
等统计方法就可以得到定量构效关系模型。
Hansch法表达为下面的公式：
Log1/c=-
k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5 式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量