宫颈癌的研究进展

宫颈癌的研究进展
宫颈癌是指发生于子宫颈的上皮性恶性肿瘤,是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二种最常见的恶性肿瘤,是威胁妇女健康、导致妇女死亡的主要恶性肿瘤之一。

我国宫颈癌发病率每年新增发
病数超过13万[1],占世界新发病例的28. 8%[2],我国每年将有20000妇女死于宫颈癌。

此外,
我国宫颈癌近年发病呈现年轻化趋势。

目前研究认为,宫颈癌的病因与多种因素有关。

Hausen
提出人乳头瘤病毒(HPV)可能与宫颈癌发生有关的假说后,国内外学者就两者的关系进行了大
量的研究,随着分子生物学技术的发展HPV检测方法的不断改进,现已证实HPV是宫颈癌的主
要致病因子。

目前已报道的HPV有120多种,其中约35种亚型可以感染生殖道,约20种与肿
瘤有关。

约有99. 8%的宫颈癌合并HPV感染,故HPV致癌分子机制及高危型HPV和病原微生
物之间的协同作用愈来愈引起人们的关注。

1 HPV的结构、分型和生物学特性
HPV是一种无包膜的二十面体衣壳蛋白病毒,属乳多空病毒科A亚群,其基因组含有8个开放
阅读框架和1个上游调节区,其中6个开放阅读框架编码的蛋白在病毒复制的早期表达,称为
早期蛋白,即El、E2、E4、E5、E6和E7;2个开放阅读框架编码的蛋白在病毒复制的晚期表达,
称为晚期蛋白,即L1和L2,其中E2、E6、E7为病毒癌基因。

E6、E7编码蛋白可调控病毒生长
与繁殖,可能参与调节人L基因的转录;E2编码蛋白主要起转录调节作用,充当E6、E7的阻碍物。

晚期蛋白表达后形成病毒颗粒的外壳而产生完整病毒颗粒,故Ll、L2又称结构蛋白,两者的构
成比约为30∶1,因此称Ll为主要结构蛋白,L2为次要结构蛋白,上游调节区又称病毒长期控制区,为非编码区,含有不同转录受体和激活因子的重叠结合区,控制早、晚转录区的转录和病毒
颗粒的合成。

女性生殖道的HPV广义上分为低危型和高危型,两型均可引起上皮增殖性病变,
低危型HPV(6、11、40、42型等)可引起表皮细胞良性增殖;高危型HPV(16、18、31、58、69
型等)主要引起重度不典型增生和浸润癌。

2 HPV的致癌机制
2.1 HPV DNA整合到宿主细胞DNA上。

2.2 E6、E7蛋白的表达失控。

2.3 E6、E7 蛋白的致癌作用。

3 其他影响宫颈癌发生的因素
3.1性行为
流行病学研究导致HPV感染的危险因素已经很清楚地表明HPV感染的关键决定因素在于妇
女的性伴侣数。

80年代以来,很多病例对照研究结果发现宫颈癌妇女较对照组妇女有更多的
性伴侣,而且患病的危险性与性伴侣数成正比。

一些学者研究男性在宫颈癌发病中的作用发现
宫颈癌配偶的性伴侣数较对照组配偶的性伴侣数为多;患病的危险性直接与性伴侣数成正比。

宫颈癌患者的配偶大多有各种性病史;而配偶经常用避孕套的妇女则宫颈癌危险性低。

另外,
男性阴茎癌患者的妻子较其他妇女患宫颈癌的危险性高3～6倍;其次,前妻患宫颈癌的男性,其
现在妻子患宫颈癌的危险较对照组妇女高约2倍。

包皮环切者的妻子宫颈癌的相对危险性很低。

3.2吸烟
IARC已经把吸烟作为宫颈癌的原因之一。

国际宫颈癌流行病学研究协会(ICESCC)在调整了一
些潜在的影响因素后,发现吸烟者患宫颈鳞癌的危险性高于不吸烟者。

吸烟者随每日吸烟量的
增加患宫颈癌的危险性也增加。

3.3多次生产
ICESCC的研究结果表明不考虑性伴侣数和发生第一次性行为的年龄,随着足月产的次数增加
宫颈浸润癌发生的危险性也增加。

可能是分娩对宫颈的创伤增加了HPV感染的机会。

此外还
发现妊娠妇女HPV检出率很高,很可能是妊娠期免疫功能的低下,促使病毒的活性增高。

3.4口服避孕药
最近, IARC关于激素与肿瘤的报告中已将口服避孕药作为宫颈癌的致癌因素。

一项激素避孕
药与宫颈癌的mate分析发现,随着口服避孕药时间的增加宫颈浸润癌发生的危险性也增加,连
续服用10年口服避孕药宫颈癌的发生率是对照组的2倍,认为口服避孕药可能促进已感染的HPV的活性。

3.5其他性传播疾病
有很多研究性传播疾病的证据已经表明宫颈癌的发生与疱疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)、沙眼衣原体(CT)、艾滋病(HIV)相关。

IARC大量多中心病例对照研究表明,HSV-Ⅱ型血清抗体活性可以增加
宫颈鳞癌宫颈腺癌或宫颈腺鳞癌的危险性。

很多HPV阳性妇女的血清中可以检测到CT抗体。

CT感染增加了HPV阳性妇女宫颈癌发生的危险性。

与正常组相比,HIV感染和器官移植引起的免疫抑制提高了HPV相关的生殖器肿瘤的发生。

与HIV阴性的妇女相比,HIV阳性的妇女发生
宫颈鳞状上皮内病变(SIL)的危险性增加。

HIV阳性者患HPV感染CIN者较为普遍,且HIV阳性
的CIN患者常规治疗后复发率较高;一旦HIV阳性者发生宫颈癌,则常常为进展性癌,对治疗反
应较差。

3.6营养因素
目前关于饮食与宫颈癌的研究较少,维生素C和E、α-和β-胡萝卜素、黄体素可能在宫颈瘤变
中起保护作用,但没有定论。

此外,宫颈癌的发生还与地理因素、环境因素和受教育程度有关。

4 HPV的检测方法
4.1免疫组化。

4.2 原位杂交( ISH)。

4.3 聚合酶联反应( PCR)。

总之，宫颈癌是一个病因比较明确、可以预防、可以治愈的疾病。

目前HPV预防疫苗研制成功,给人们战胜宫颈癌带来了希望,但是目前预防性疫苗价格还比较高,难于在发展中国家推广
应用,而且现有的HPV疫苗仅针对有限的几型HPV,预防性疫苗如何与现有的筛查合理配合等
问题、开发高疗型疫苗等方面尚待进一步的研究。

参考文献
[1]Bernard HU. Gene exp ression of genital human pap illomaviruses and considerations on potential antiviral app roaches. Antivir Ther, 2002, 7: 219.
[2]Betz BL, Strobeck MW, Reisman DN, et al. Re exp ression of hSNF5 / In I1 /BAF47 in pediatric tumor cells leads to G(1) arrest associated with induction of P16 ink4a and activation of RB. Oncogene, 2002, 21 (34): 5193 - 5203.。