心衰

心力衰竭治疗的最新研究进展

心力衰竭是心排血量绝对或相对不足，不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。目前，心力衰竭已经成为当今世界最具有挑战性的心血管疾病之一。据WHO 统计, 普通人群中心力衰竭的发病率高达1. 3% ~ 5. 6% , 而且这一比例随着年龄的增高而不断增加。美国的心力衰竭发病率为1. 5% ~ 2%, 每年有40万~ 70万新增病人, 他们每年住院和门诊的花费约11亿美元。毫无疑问, 心衰已成为心血管疾病的主要杀手, 人口老龄化、冠心病发病率的不断增高, 都是造成心力衰竭病例数上升的主要因素。目前, 我国由于长期以来人们对心力衰竭的认识有限, 对心力衰竭患者的诊治也缺乏规范管理, 所以它的危害性往往被人们忽视。上海中山医院诸俊仁教授对此表示担忧, 认为“一些已被国际多中心临床研究证实有效降低心衰病人死亡率和住院率的药物在实际临床应用中严重不足”。

不过可喜的是，过去的时间里心力衰竭研究方面出现许多成果。包括各种临床指南的更新，心力衰竭研究新进展的共识。美国医学会提出的将心脏移植作为心脏病的次选治疗, 以及一些临床试验的最新发现。心衰的治疗除了已经被大家认可的利尿剂、强心药物、扩血管药物B-受体阻滞剂外针对发病机制, 其治疗有了以下进展。

1 药物治疗的最新进展

1．1 血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) ACEI 治疗

CHF的独特性在于其具有双重作用, 既阻滞AngⅡ的生成又能增加缓激肽的作用, 从而直接或间接地缓解了许多危险因素。ACEI能抑制心肌组织中的RAS, 逆转心肌和血管壁的增厚, 降低心脏负荷, 使心室重塑得以逆转, 心肌的基因表达得以恢复。ACEI增加缓激肽的作用是通过抑制其降解来完成的。缓激肽作用于血管内皮的缓激肽受体, 促进一氧化氮( N0 )等舒血管因子释放, 增加前列环素水平, 抑制交感神经系统的兴奋性, 调节或降低肾上腺素能活性, 降低儿茶酚胺、肾素血管紧张素、加压素、内皮素在血中水平: 从而扩张小动、静脉系统, 减轻心脏前后负荷, 改善心力衰竭的血液动力学变化, 减少心肌耗养量, 提高心肌效率, 降低心力衰竭患者的死亡率。美国和欧洲的心衰治疗指南一致认为: 全部心衰患者, 包括NYHAÑ级无症状心衰, 均需用ACEI, 并且需无限期的终身应用。除非有禁忌症或不能耐受。治疗宜从小剂量开始, 逐步递增至最大耐受量或靶剂量, 而不需按症状的改善与否来调整剂量。老年患者最好采用短效制剂以防止底血压和肾脏反应。

1．2 特异性血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 受体AT1阻滞剂

AngⅡ具有促进心肌肥厚、血管平滑肌细胞肥厚和增生的作用。在动物模型中注入Ang Ⅱ可导致阻力血管中膜增厚以及中膜厚度/管腔直径之比增加。新近有研究表明心、脑、肾中的AngⅡ的生成途径为双通道: 一条为ACE途径, 另一条为非ACE途径( 糜酶途径)。因此, 单用AngⅡ AT1受体阻滞剂比单用ACEI疗效更佳。Schiffrin比较了ACEI和AngⅡ AT1受体阻滞剂对逆转血管壁肥厚的疗效, 结果发现ACEI治疗组的壁/腔比有所下降, 但未完全恢复到正常范围。而AngⅡ AT1 受体阻滞剂则可以完全逆转血管壁肥厚。AngⅡ受体阻滞剂是继ACEI 之后的新一类抗高血压药物, 与ACEI相比, 此类药物直接作用AT1受体, 避免了ACEI的缺点。降压作用安全可靠, 副作用少, 对常用将压药疗效不好或用ACEI后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。

1．3 醛固酮拮抗剂

心力衰竭时醛固酮降解受损且许多因子可调节醛固酮的合成。如血管紧张素Ⅱ、促肾

上腺皮质激素( ACTH ), 以及高钾血症、内皮素、催乳素、血管加压素、儿茶酚胺、乙酰胆碱等, 也可以刺激醛固酮的合成。醛固酮在心衰中发挥着重要作用: 引起心肌和周围血管纤维化、钾镁丢失、儿茶酚胺释放、内皮功能失调、血管顺应性降低、通过增加纤溶激活物抑制物的水平抑制纤溶。醛固酮拮抗剂在心衰时的作用不仅仅是保钾利尿, 还可减少镁的丢失、减少心肌纤维化、减少心肌重构、防止或减少恶性心律失常、改善血管顺应性。心衰患者在使用ACE I治疗中, 即使是大剂量、长疗程, 也不能完全抑制醛固酮的产生, 存在所谓醛固酮逃逸( aldosterone escape)。这种醛固酮逃逸的确切机制还不清楚, 但醛固酮逃逸现象的存在提示心衰时仅仅使用ACEI抑制醛固酮的产生是不够的。

1.4 基因重组人脑钠肽( rhBNP)

现在认为CHF的病理生理学表现主要在于心室重构和神经-内分泌-细胞因子系统的激活,包括肽类信号系统中的具收缩血管作用的内皮素系统和扩张血管功能的钠利尿肽系统。脑钠肽( brain natriuretic peptide,BNP)和心钠肽( atrial natriuretic factor, ANF) 是钠利尿肽的主要成员。以BNP为代表的钠利尿肽系统在CHF是分泌增多,可以认为是一种代偿反应, 其在一定程度上能拮抗肾上腺素能, 肾素-血管紧张素-醛固酮和内皮素系统的活性,

松弛血管平滑肌细胞而扩张外周动静脉血管, 增加钠的排泄而利钠利尿,减轻心脏的前后负荷, 有益于CHF 病情的缓解。基因重组人脑钠肽(rhBNP) 即是在此基础上首先在美国研制成功并已成为新一代静脉注射用治疗CHF的药物, rhBNP能产生有效的快速的剂量相关性的扩

血管作用, 并在静脉滴注期间一直持续发挥作用。它能降低全身性血管阻力、全身性动脉压、肺毛细楔压、右房压及平均肺动脉压, 所产生的扩血管作用不引起心率的变化, 有利尿, 提高心输出量和(或) 降低醛固酮的水平的作用。在心力衰竭住院患者中, rhBNP 能改善患者的症状,其主要的副作用为剂量相关性的低血压。因此, rhBNP是一个用于急性心力衰竭住院患者治疗的很有前途的扩血管药物。

1.5 内皮素受体拮抗剂

心力衰竭时由于神经激素内分泌激活, 使血浆肾上腺素、血管紧张素Ò浓度增加, 可使内皮素-1( ET-1)合成和分泌增加; 心力衰竭ET-1浓度增加, 对心力衰竭的主要不利作用是: ⑴通过与内皮素受体ETA 结合产生强烈的缩血管作用使总外周血管阻力更增加。⑵通过抑制心肌收缩力使心功能更减退, 心输出量更减少。⑶ET-1具有促增生作用, 可促使心肌肥厚, 使心肌内收缩成分减少, 非收缩成分增加, 使心功能更趋恶化。由于心肌肥厚和收缩成分的减少, 使心律失常发生率和心源性死亡发生率增加。⑷通过对抗一氧化氮的作用, 使一氧化氮的舒血管作用受到抑制等等。由于ET -1在心力衰竭发生发展中的许多不利影响, 通过减少ET-1的合成或分泌, 或减少ET-1和ETA的结合, 就成为治疗心力衰竭的一种新的思路或新的途径。通过这些治疗, 不仅可扩张血管, 降低总外周血管阻力和心脏后负荷, 使临床症状缓解, 而且可阻滞心力衰竭病理过程的进展, 有可能起到改善预后的作用。

1.6 高渗盐水合并利尿剂

高渗盐水和利尿剂都是老药,但高渗盐水合并利尿剂治疗难治性心衰却是一个新理念, 一个向传统观念挑战的新策略。顽固性心衰常合并低钠血症, 静脉输入3%高渗盐水是纠正低钠血症的常用的方法, 但对于顽固性心衰患者, 静脉输入高渗盐水, 尤其是在输入量过大

时常因血容量快速扩张而加重心衰。在有强心药物和扩血管药物应用的基础上补充3%高渗盐水治疗CHF稀释性低钠血症只要控制输入速度临床上观察不会引起心衰加重。输入高渗盐水后使用利尿剂可较快地改善心功能和消除水肿, 其机制可能是由于输入高渗盐水后血钠浓

度提高, 使血浆晶体渗透压升高,有利于将组织间隙及细胞内水分吸入到血液循环中, 因有