无菌药品生产
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总的要求 (续)
• 空气级别（A,B,C,D） • 层流: – 空气速度 (垂直流／水平层流) – 换气次数 – 空气取样 • 与标准的符合性 • 工作状态和环境 • 屏蔽技术和自动化技术
无菌药品制造过程控制
无菌制备
• 最终灭菌
– 制备:
• Grade C: 制后进行过滤或灭菌 • Grade D: 密闭的容器 • Grade A: 注射剂的分装 (Grade C environment) • Grade C: 药膏，悬浮剂的分装 etc
无菌药品的GMP要求
• 比普通的合成反应有额外的要求
• 降低污染方面有特殊的要求
– 微生物
– 颗粒物质
– 热原（内毒素）
无菌药品制造过程控制
总的要求
• • 洁净区内进行生产 进口应有气锁
– 人员 – 物品
•
不同操作应有分离的区域
– 组分的制备
– 产品的制备
– 分装 等
• •
洁净度水平 过滤的空气
无菌药品制造过程控制
空气级别（FDA）
洁净区级别 ISO
沉降菌行动标准 >0.5微米粒子 浮游菌行动标准 （4h,90mm,cfu/m /m3 （cfu/m3) 3)
100 1000 10,000 100,000
5 6 7 8
3,520 35,200 352,000 3,520,000
1 b 7 10 100
1 b 3 5 50
无菌药品制造过程控制
目 的
• 评价无菌药品生产中最基本的GMP要求
• 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别
• 评价不同类型的灭菌方法 • 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 • 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 • 本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基 本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方 法
无菌药品制造过程控制
不同区域洁净级别表示方法
Comparison of different classification systems
WHO cGMP A B C D US Customary M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 US 209E 100 100 10 000 100 000 ISO/TC 209 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EEC Annex I GMP A B C D
无菌药品制造过程控制
名词解释
• 静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完
毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应
超过2人 • 动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态 下，有一定数量的人员和操作活动。 • 每一个洁净区应定义他的静态和动态状况
无菌药品制造过程控制
• 无菌制备的生产
• 通过过滤除菌 – 起始原料的处理
• Grade C
• Grade D: 密闭化的容器
• 无菌过滤后进入容器中: Class A (in Class B environment) or Class B (in Class C environment)
无菌药品制造过程控制
• 除菌过滤的产品
无菌药品制造过程控制
最终灭菌药品的生产
Product type SVP and LVP SVP and LVP Others Preparation of solution C D (c losed container) C Filling of solution A/C A/C C
wenku.baidu.com
无菌药品制造过程控制
无菌药品制造过程控制
注 释
• 所有的微生物标准可以根据需要进行调整 • a: 所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进 行计算的 • b: 从百级区取样通常不应有微生物检出
无菌药品制造过程控制
空气级别（欧盟）
静态(b) Grade 0.5微米(d) A B(c) C© D© 3,500 3500 350 000 3 500 000 操作状态下（b) 最多允许的尘埃粒子数（a) 5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000 0.5微米(d) 3500 350 000 3 500 000 未定义(f) 5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
无菌药品制造过程控制
注 释
• a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的 测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、 B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。
• b: 静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生 时动态条件下超过标准是可以接受的。
无菌药品制造过程控制
洁净级别定义（WHO ）
Grade at rest in operation maximum permitted number of particles/m3 equal to or above 0.5 µ m A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 5µ m 0 0 2 000 20 000 0.5 µ m 3 500 350 000 3 500 000 not defined 5µ 0 2 000 20 000 not defined
Product type SVP and LVP SVP and LVP SVP and LVP Other products Preparation of solution C C D (closed container) C Filling of solution A/B B/C B/C B/C
无菌药品制造过程控制
主要内容
• • • • • • • • 无菌药品基本的GMP要求 无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证 环境控制 人员卫生及设施 洁净区管制 消毒灭菌方法及验证 质量控制方法
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
• 最终灭菌
– 制备、分装和灭菌
• 过滤除菌 • 无菌制备
无菌药品制造过程控制
• C: 为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人 员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端 过滤（HEPA）进行处理 • d: 设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的 • e: 这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原 因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。
• 空气级别（A,B,C,D） • 层流: – 空气速度 (垂直流／水平层流) – 换气次数 – 空气取样 • 与标准的符合性 • 工作状态和环境 • 屏蔽技术和自动化技术
无菌药品制造过程控制
无菌制备
• 最终灭菌
– 制备:
• Grade C: 制后进行过滤或灭菌 • Grade D: 密闭的容器 • Grade A: 注射剂的分装 (Grade C environment) • Grade C: 药膏，悬浮剂的分装 etc
无菌药品的GMP要求
• 比普通的合成反应有额外的要求
• 降低污染方面有特殊的要求
– 微生物
– 颗粒物质
– 热原（内毒素）
无菌药品制造过程控制
总的要求
• • 洁净区内进行生产 进口应有气锁
– 人员 – 物品
•
不同操作应有分离的区域
– 组分的制备
– 产品的制备
– 分装 等
• •
洁净度水平 过滤的空气
无菌药品制造过程控制
空气级别（FDA）
洁净区级别 ISO
沉降菌行动标准 >0.5微米粒子 浮游菌行动标准 （4h,90mm,cfu/m /m3 （cfu/m3) 3)
100 1000 10,000 100,000
5 6 7 8
3,520 35,200 352,000 3,520,000
1 b 7 10 100
1 b 3 5 50
无菌药品制造过程控制
目 的
• 评价无菌药品生产中最基本的GMP要求
• 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别
• 评价不同类型的灭菌方法 • 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 • 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 • 本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基 本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方 法
无菌药品制造过程控制
不同区域洁净级别表示方法
Comparison of different classification systems
WHO cGMP A B C D US Customary M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 US 209E 100 100 10 000 100 000 ISO/TC 209 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EEC Annex I GMP A B C D
无菌药品制造过程控制
名词解释
• 静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完
毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应
超过2人 • 动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态 下，有一定数量的人员和操作活动。 • 每一个洁净区应定义他的静态和动态状况
无菌药品制造过程控制
• 无菌制备的生产
• 通过过滤除菌 – 起始原料的处理
• Grade C
• Grade D: 密闭化的容器
• 无菌过滤后进入容器中: Class A (in Class B environment) or Class B (in Class C environment)
无菌药品制造过程控制
• 除菌过滤的产品
无菌药品制造过程控制
最终灭菌药品的生产
Product type SVP and LVP SVP and LVP Others Preparation of solution C D (c losed container) C Filling of solution A/C A/C C
wenku.baidu.com
无菌药品制造过程控制
无菌药品制造过程控制
注 释
• 所有的微生物标准可以根据需要进行调整 • a: 所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进 行计算的 • b: 从百级区取样通常不应有微生物检出
无菌药品制造过程控制
空气级别（欧盟）
静态(b) Grade 0.5微米(d) A B(c) C© D© 3,500 3500 350 000 3 500 000 操作状态下（b) 最多允许的尘埃粒子数（a) 5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000 0.5微米(d) 3500 350 000 3 500 000 未定义(f) 5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
无菌药品制造过程控制
注 释
• a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的 测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、 B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。
• b: 静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生 时动态条件下超过标准是可以接受的。
无菌药品制造过程控制
洁净级别定义（WHO ）
Grade at rest in operation maximum permitted number of particles/m3 equal to or above 0.5 µ m A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 5µ m 0 0 2 000 20 000 0.5 µ m 3 500 350 000 3 500 000 not defined 5µ 0 2 000 20 000 not defined
Product type SVP and LVP SVP and LVP SVP and LVP Other products Preparation of solution C C D (closed container) C Filling of solution A/B B/C B/C B/C
无菌药品制造过程控制
主要内容
• • • • • • • • 无菌药品基本的GMP要求 无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证 环境控制 人员卫生及设施 洁净区管制 消毒灭菌方法及验证 质量控制方法
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
• 最终灭菌
– 制备、分装和灭菌
• 过滤除菌 • 无菌制备
无菌药品制造过程控制
• C: 为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人 员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端 过滤（HEPA）进行处理 • d: 设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的 • e: 这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原 因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。