第七章 确认与验证

验证总计划至少包括以下信息：
• • • • 验证必须遵循的指导方针与指南； 详细说明验证活动中相关部门的职责； 概述企业所有的验证活动； 项目进度计划。
验证总计划所包含的内容（一）
• • • • • • • • • • • 批准页和目录 介绍和目的 设施和工艺描述 人员、计划和时间表 验证委员会成员职责 工艺控制因素 需验证的设备、仪器、工艺和系统, 合格标准 文件，如验证方案和报告 标准操作规程 (SOP) 培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的 方法和接受标准
性能确认
• 应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及 所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能 标准。 • 应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一 致性。
验证文件包括
• • • • • 验证总计划 (VMP) 验证方案 验证实施记录 验证报告 标准操作规程(SOP)
验证总计划( validation Master Plan， VMP)
• 又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述， 是指导企业进行验证的纲领性文件。 • 是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以 及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。 • 阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规 范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和 实施计划。
最差条件与挑战性试验
• 最差条件——在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相 关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最 差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最 差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行 时可能发生。 • 挑战性试验——确定某一个工艺过程或一个系统的某一组 件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保 达到预定的质量要求的试验。
第七章 确Hale Waihona Puke Baidu与验证
《确认与验证》的主要内容
• 确认与验证的管理原则 • 确认与验证的实施
• 确认与验证的验证状态的持续保持
• 确认与验证文件的管理
确认与验证的定义
• 确认——证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确 运行并可达到预期结果的一系列活动。 • 验证——证明任何操作规程（或方法）、检验方法、 生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。
清洁验证
第一百三十九条 企业的厂房、设 施、设备和检验仪器应当经过确认， 应当采用经过验证的生产工艺、操 作规程和检验方法进行生产、操作 和检验，并保持持续的验证状态。
• 验证状态保持的主要手段有：
– 预防性维护保养（设备） – 校验（设备)
– 变更控制、偏差处理(质量保证）
– 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） – 产品年度回顾（质量保证）
– 再验证管理（质量保证、验证管理）
• 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和 记录证明达到以下预定的目标。 • 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认 与验证工作的关键信息。 • 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案， 并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 • 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施， 并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批 准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存 档。 • 以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。
验证方案
• 应该能够清楚地描述出验证程序。 • 至少应该包括： —重要的背景信息，验证目的 —负责人员，SOP的描述 —设备（包括验证前后的校验） —相关产品和工艺的标准，验证类型和频次 —应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数 • 验证方案应在审核并得到批准后实施。
验证报告
• 应反映验证方案的要素 内容至少包括： • 简介—概述验证总结的内容和目的。 • 系统描述 —对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪 表等情况。 • 相关的验证文件 —将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要 时进行追溯调查。 • 人员及职责— 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。 • 验证的实施情况 —预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。 • 验证合格的标准 —可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或 规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。 • 验证实施的结果— 各种验证试验的主要结果。 • 偏差及措施 —阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。 • 验证的结论— 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。
工艺验证与工艺优选
• 工艺验证——也称为过程验证。证明工艺在预期参 数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预 定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系 列活动。是以工艺的可靠性和重现性为目标，是对 工艺优选条件的确认。 • 工艺优选——工艺开发的一个阶段，对工艺条件的 优化过程。 • 工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺 验证阶段。
验证总计划所包含的内容（二）
• • • • • • • • • • 分析方法的验证； 计算机系统验证； 下次验证的间隔周期、时间； 新工艺的周期验证； 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复， 过滤器的完整性检验失败等； 关键可接受的标准； 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录， 校验记录，验证方案，验证报告等 相关的SOP列表 计划和日程 验证的场地
验证组织及职责
• 对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对 验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立 专管部门并且由专人进行管理。 • 生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验 证或确认工作的职责。
验证的职能机构的职责
• 通常验证部门的职责包括但不限于： ①验证管理和操作规程的制订和修订； ②变更控制的审核； ③验证计划、验证方案的制订和监督实施； ④参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工 艺的验证； ⑤企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。
验证与确认的关系
• • • • 验证和确认本质上是相同的概念 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统 在此意义上，确认是验证的一部分
验证与再验证
• 验证与再验证 • 再验证——一项生产工艺，一个系统或设备经过验 证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态 没有发生变化而进行的验证活动。 • 验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。
• 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件 和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定 用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计 标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法 和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
验证文件的管理
• 由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文 件必须按照企业文件的管理规程进行管理。
• 第一百六十二条有要求。
• 第一百六十二条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和 药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少 保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应 当长期保存。
确认
• 确认分四个阶段： 一设计确认（DQ） 一安装确认（IQ） 一运行确认（OQ） 一性能确认（PQ）
再验证
验证总计划
验证指令
验证方案
验证实施
验证报告
突发性验证 文件归档 验证实施程序简图 验证证书
确认
• 确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑 性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设 计阶段。 • 根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安 装确认(IQ)和运行确认(OQ)，因为设备、公用设施或系统 的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后 应按照常规计划进行维护、监控和校准。 • 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和PQ • 确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。 • 应对操作人员进行培训并保存培训记录。
企业的最高领导层和质量管理负责人需 要批准验证总计划，质量管理负责人的批准 以确保文件的内容必须符合法规和企业的要 求，最高领导层即各个职能部门和企业的负 责人的批准以确保能够提供足够资源进行验 证。 而且该文件必须定期更新以反映该企业 最新的验证状况。
验证总计划的目的
• • • • • 保证验证方法的一致性和合理性 界定工艺、设备，使其处于受控状态 是制定验证程序、方案及报告的基础 为验证的有效实施提供保证 作为相关人员的培训工具
第一百三十八条 企业应当确 定需要进行的确认或验证工作， 以证明有关操作的关键要素能 够得到有效控制。确认或验证 的范围和程度应当经过风险评 估来确定。
• 风险评估（Risk Assessment） 是指，在风险事件发生之前或之后（但 还没有结束），该事件给人们的生活、生命、 财产等各个方面造成的影响和损失的可能性 进行量化评估的工作。即，风险评估就是量 化测评某一事件或事物带来的影响或损失的 可能程度。
设计确认
• 应提供文件证据证明符合设计标准。
安装确认
• 应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。 • 在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件 清单、供应商详情。 • 控制和测量装置应经校验。
运行确认
• 应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部 件能按运行标准操作。 • 应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的 上下限（包括最差条件）时都能正常运行。 • 应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。 • 应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。
用风险管理工具对工艺进行评估，评估出 工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物 料、关键工艺参数、关键控制点、关键设 备。针对关键点需要制定控制策略。我们 验证就需要针对这些关键点进行验证。另 外还要注意风险评估评估的都是因素，对 于关键因素的控制范围则需要进行进一步 关键性分析从而确定需要验证的点。
如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作， 会导致两个问题： 1. 无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、 验证涵盖； 2. 无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准） 的依据。
• 通过风险评估，可以找出： 1. 哪些设备为关键设备，从而确定是否需要做确 认、具体的确认活动（DQ, IQ, OQ和PQ），以 及具体的检查项目、参数； 2. 关键的工艺参数，为编写工艺验证报告提供依 据； 3. 选择清洁验证的关键物料和设备 等等。
应用领域 验证管理
风险管理目标 通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决 定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些 “关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关 键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评 估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降 低和记录风险
设施、设备和公 有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与 用系统的确认 程度。 工艺验证 通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高 风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、 有效性的关键质量属性相关联的。 通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以 及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险 区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及 基于风险的限度安全性因素。
建立风险评估系统 --> 执行风险评估，找出关键的 项目（设备、工艺参数）--> 建立验证主计划 （VMP), --> 完善VMP的附件: 验证项目清单 （列 明了确认/验证的项目，以及时间安排）
所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、 工艺。所谓验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关 注程度不同，从而采取的验证手段也不同。