第十章 抗原的加工与递呈

小结
• 专职性APC包括哪三类细胞？这三类APC 摄取、加工处理和提呈抗原的主要异同点 是什么？ • 内源性抗原是如何通过MHCⅠ类分子途径 被加工处理和提呈的？ • 外源性抗原是如何通过MHC Ⅱ类分子途径 被加工处理和提呈的？
外源性抗原和内源性抗原的产生
– 胞质内蛋白形成自吞小泡，与内体/溶酶体融合 ----以外源性抗原方式加工递呈给CD4+T细胞
（四）脂类抗原的CD1分子提呈
• CD1分子：非经典MHC I类分子 • 提呈抗原：提呈糖脂或脂类抗原供CD1限制性 T细胞识别 • CD1限制性T细胞：CD4-CD8-T; TCRγδT 细胞，NKT细胞等 • CD1抗原提呈意义：在机体抗微生物感染和对 脂类抗原的应答中起重要作用
– 指细胞内产生的蛋白质抗原
• 细胞产生的自身固有蛋白质 • 胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质 • 细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原
– 有核细胞内加工，以抗原肽-MHC-Ⅰ类分子 复合物形式提呈给CD8+T细胞
Influenza virus
• 外源性抗原 (exogenous antigens)
（二）单核巨噬细胞
• 摄取抗原途径 – 吞噬 – 吞饮 – 受体介导内吞
B Cells (BCR)Take Up Antigen into （三）B细胞 Vesicles and Present Peptide • 抗原摄取：通过BCR特异识别结合，并内化抗原 Fragments from Proteins • 特点：特异性，高效性 in MHC-II • 在低浓度可溶性抗原的提呈中起重要作用
第十一章
Antigen Processing & Presentation
抗原的加工与递呈
T cells do not recognise native antigens
Cross-linking of surface membrane Ig
T
YYY Y Y Y Y Y
Proliferation and antibody production
小结：MHC-Ⅱ类分子提呈过程
• APC识别摄取外源性抗原→形成内体→转 运至溶酶体/与溶酶体融合→抗原被降解为 多肽→转运至MⅡC→Ii链被降解，CLIP 残 留→在HLA-DM作用下CLIP被置换→形成 稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物→转 运至APC膜表面→将外源性抗原提呈给 CD4+T细胞。 。
2. DC的发育及迁移
骨髓及外周血中的前体细胞
外周非淋巴组织中的未成熟DC 输入淋巴管及外周血中的移行DC
外周淋巴组织中的成熟DC
树突状细胞迁移成熟过程中生物学特性的变化
3. 成熟DC亚群
• DC1亚群: 产生IL-12，诱导Th0向Th1细胞分化 • DC2亚群: 产生IL-4，诱导Th0向Th2细胞分化 • DC3亚群: 产生IL-10, 诱导免疫耐受
MHCⅠ/Ⅱ类分子抗原提呈途径的比较
特点 内源性抗原提呈途径 外源性抗原提呈途径 I 类分子 CD8+T细胞 Ⅱ类分子 CD4+T细胞
递呈抗原肽的MHC分子 应答的T细胞
抗原来源
抗原肽产生部位 MHC荷肽部位 伴随蛋白 提呈细胞
内源性
胞质蛋白酶体 内质网腔 钙联素、TAP 所有有核细胞
外源性
内体、溶酶体 MⅡC Ii链、钙联素 专职APC
• 抗原加工与递呈 （Antigen processing and presentation）
– 抗原加工：是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能 与MHC结合的肽的过程。 – 抗原递呈：是指MHC分子与抗原肽结合，将其 展示于细胞表面供T细胞识别的过程。
• 内源性抗原（endogenous antigens）
B
B B B B BB B B
Y
Y
Y
Y Y Y Y Y Y
T
No proliferation No cytokine细胞 抗原加工递呈途径
第一节 抗原递呈细胞
Antigen Presenting Cells • 基本概念 • 抗原递呈细胞
一、基本概念
小结：MHC-Ⅰ类分子提呈过程
• 内源性蛋白抗原→泛素化→蛋白酶体降解 →TAP转运至内质网内→形成抗原肽MHC Ⅰ类分子复合物→经高尔基体转运至 细胞膜上→供CD8+T细胞识别，完成抗原 提呈过程。
（二）MHCⅡ类分子途径
步骤：
1. 内源性抗原的加工处理 • 外源性蛋白抗原被APC摄入后在胞内形成内 体（endosome），并随内体转运至溶酶体 或融合为内体/溶酶体。溶酶体可将蛋白抗 原降解为适合与MHCⅡ类分子结合的含有 10-30Aa的短肽。
第二节 抗原加工递呈途径
Antigen Processing and Presentation Pathways
•T细胞不能直接识别游离蛋白Ag，只 能通过TCR识别Ag肽-MHC分子复合物
–CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子复合物 –CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子复合物
APC进行抗原加工、处理和提呈的四条途径：
• MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）； • MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）； • 非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交 叉提呈）； • 脂类抗原的CD1分子提呈途径。
（一）MHC-Ｉ类分子途径
步骤：
1. 内源性抗原的加工、处理与转运
• 泛素化降解：内源性抗原泛生物素化，经蛋白酶体降解为 多肽片段。 • 荷肽：经降解的抗原肽，转移至内质网（ER）腔内与新组 装的MHCⅠ类分子结合，该过程依赖于ER表面的抗原加工 相关转运物（transporter associated with antigen processing,TAP）。
• 广义APC
– 所有有核细胞 – 表达MHCⅠ类分子
• 专职APC(professional APC)：组成性表达MHC-II类 分子和共刺激分子，能摄取并处理和提呈抗原的细 胞。包括：树突状细胞 ；单核吞噬细胞系统；B细 胞。抗原提呈能力强。
• 兼职APC(non-professional APC)：在某些活性分子刺 激下能被诱导表达MHC-II类分子并能处理和提呈 抗原的细胞 。包括：内皮细胞；纤维母细胞；上 皮及间皮细胞等。抗原提呈能力弱。
• MHCⅡ类分子被高尔基体由ER转运至内体，形成 富含MHCⅡ类分子腔室（MⅡC），Ii降解仅留 MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽（class Ⅱassociated invariant peptide chain,CLIP ）。
Ii 链的功能
•防止MHC II类分子在转运过程中被降解 •CLIP与MHC II 类分子沟槽状 部位结合
（三）交叉提呈(cross-presentation)
非经典抗原加工递呈途径 Non classical pathway • 外源性抗原：MHC-I类分子途径提呈CD8+ T细胞
– 外源性抗原穿透细胞膜进入胞浆 – 外源性抗原自内体逸出进入胞浆 ----以内源性抗原方式加工递呈给CD8+T细胞
• 内源性抗原：MHC-II类分子途径提呈CD4+T细胞
3. MHC Ⅱ类分子的组装与抗原多肽的提呈 • 在MⅡC中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与 抗原肽结合槽解离， CLIP被待提呈的抗原 肽置换，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子 复合物，转运至细胞膜表面，供CD4+T细 胞识别。
• HLA-DM的编选作用
– HLA-DM可驱逐与Ⅱ类分子抗原结合槽低亲 和力结合的肽，直至有高亲和力的肽与Ⅱ类 分子结合，才与Ⅱ类分子分离，使其抗原结 合槽恢复闭合状态。 – HLA这种对肽的选择作用称为HLA-DM的编 选作用，保证Ⅱ类分子递呈高亲和力的外源 性抗原肽。
三、专职抗原递呈细胞
（一）树突状细胞（dendritic cell, DC）
• DC是体内功能最强的抗原递呈细胞
– 能显著刺激初始T细胞（naï T cell）增殖 ve – M和B细胞仅能刺激已活化或记忆性T细胞
• DC被视为连接固有免疫和适应性免疫的 “桥梁”。
1. DC来源
树突状细胞发育过程
– 指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原
• 细胞摄入的各种病原体和疫苗 • 在吞噬体和内体中生长的病原体 • 摄入的自身蛋白
– 抗原递呈细胞内加工，以抗原肽-MHC-Ⅱ类分 子复合物形式提呈给CD4+T细胞 。
Listeria
M
M
M
M
二、抗原递呈细胞
• 抗原递呈细胞 (antigen presenting cell， APC)：能够摄取、加工、处理抗原并将 Ag信息递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细 胞）的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树 突状细胞、成熟B细胞等
2. MHC Ⅱ类分子的合成与转运 • 粗面内质网中新合成MHCⅡ类分子α链与β链折叠 成二聚体，与Ia相关恒定链（Ia-associated invariant chain，Ii）结合形成（ αβIi）九聚体。
– Ii的功能是：促进MHCⅡ类分子α链与β链组装和折叠及 二聚体的形成；阻止MHCⅡ类分子在粗面内质网内与 其他内源性多肽结合。
2. MHC-Ⅰ类分子的生成与组装
• MHCⅠ类分子α链和β2m在ER中合成, MHCⅠ类分子中的 α链即刻与伴侣蛋白(chaperone)结合，伴侣蛋白参与α链的 折叠、保护α链不被降解，参与α链与β2m组装成完整的 MHCⅠ类分子。
3. 抗原多肽与MHC-Ⅰ类分子复合物的形成与多肽 的提呈
• MHCⅠ类分子组装成二聚体，其α链的α1和α2功能区构成 抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12Aa抗原肽结合， 经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。