钙化性主动脉瓣疾病基础和临床研究进展

持对无症状的极重度主动脉瓣狭窄患者进行换瓣手术ｍｉ。
主动脉瓣狭窄若患者及时行换瓣手术，经年龄校正的１０年 生存率接近正常人群。 ＡＶＣ及ＣＡＳ的确诊需要依靠病理检查。但由于心脏超 声简便、准确性较高，ＡＶＣ及ＣＡＳ通常由心脏超声即可诊 断。心脏超声显示瓣膜局限性或弥漫回声增强且瓣膜增厚 （≥１ ｍｍ），瓣叶活动不受限制，瓣口面积≥３ ｃｍ２，跨瓣血流 速率＜２．５ ｍ／ｓ为ＡＶＣ；跨瓣血流速率＞２．５ ｍ／ｓ、瓣口面 积＜３ ｏｎ２为ＣＡＳ¨１。除此之外，ＡＶＣ也可以通过普通ｘ片 发现，但敏感性较差；而多排ＣＴ特别是电子束ＣＴ（ＥＢＣＴ）亦 能检测ＡＶＣ，并能对钙化进行定量积分分析。 五、治疗进展 对于ＡＶＣ，目前主要治疗时控制合并的危险因素，尚无 直接针对ＡＶＣ的有效治疗手段。而针对无症状者ＣＡＳ，尚 无特殊治疗方法。对于症状性ＣＡＳ或极重度的无症状 ＣＡＳ，外科换瓣仍是目前最主要的治疗手段。近年来，ＴＡＶＩ 在治疗ＣＡＳ上获得重大进展，药物治疗ＣＡＶＤ也正在研究 探讨中。 ＴＡＶＩ所用的带瓣膜支架发展已经历３代，目前第３代 的代表性产品主要有两种：一种为Ｃｒｉｂｉｅｒ—Ｅｄｗａｒｄｓ生物瓣； 另一种为ＣｏｒｅＶａｌｖｅ生物瓣。ＴＡＶＩ途径包括经静脉顺行法 （经静脉穿刺房间隔，再进入左心房一二尖瓣－左心室．主动 脉）、经动脉逆行法（股动脉－主动脉路径）及经心尖法。目 前，ＴＡＶＩ主要的适应证为：（１）有症状的严重主动脉瓣狭窄 （瓣膜Ｅｌ面积＜１ ｃｍ２）；（２）欧洲心脏手术风险评分 （ＥｕｒｏＳＣＯＲＥ）Ｉ＞２０％或美国胸外科学会危险（ＳＴＳ）评分≥ １０％；（３）解剖上适合ＴＡＶＩ（主要为主动脉瓣环内径、外周 动脉内径在合适的范围内）。截至目前，全球已有３５ ０００多 例患者接受了ＴＡＶＩ治疗。新近研究报道的病例数越来多， 手术效果也越来越令人鼓舞。近２年来发表的大型ＴＡＶＩ研 究的结果显示，ＴＡＶＩ成功率很高（９３．３％～９８．４％），３０ ｄ病 死率８．５％～１２．７％Ｌ２３ｊ。由于入选的是高危患者，这样的病 死率还是可以接受的。常见并发症包括需要置入起搏器的 房室传导阻滞、脑卒中及局部血管并发症。虽然国外ＴＡＶＩ 研究较多、进展迅速，我国在这方面的研究起步较晚。欣喜 的是，近期葛均波教授完成国内首例ＴＡＶＩ术，开创了我国 ＴＡＶＩ的先河ⅢＪ。 动物实验、回顾性研究及ＲＡＡＶＥ研究‘２５。结果显示，他 汀类药物能减缓ＣＡＶＤ的进展速度。人们因此对他汀治疗 ＣＡＶＤ寄予厚望。但是，新近的大规模前瞻性ＳＡＬＴＩＲＥ－２刮
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．综述．
钙化性主动脉瓣疾病基础和临床研究进展
潘文志周达新葛均波
钙化性主动脉瓣疾病（ｃａｌｃｉｆｉｃ ＣＡＶＤ）包括主动脉瓣钙化（ａｏｒｔｉｃ 钙化性主动脉瓣狭窄（ｃａｌｃｉｆｉｃ
ｖａｌｖｅ ｖａｌｖｅ
ｖａｌｖｅ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＴＡＶＩ）
的研发、改进和推广，ＣＡＳ治疗方面取得突破性的进展，人 们也因此对ＣＡＳ产生更多的兴趣。本文对ＡＶＣ及ＣＡＳ做 一介绍，并对两者近年来在基础、临床方面的进展做一综述。 一、流行病学 在西方，６５岁以上人群中，ＡＶＣ及ＣＡＳ的患病率分别为 ２１％～２９％和２％～９％；８５岁以上人群中，ＡＶＣ及ＣＡＳ的 患病率可分别达４８％和４％【ｌ“。ＣＡＳ是患病率仅次于冠心 病和高血压的第三大心血管疾病，已成为当今主动脉瓣置换 的首要病因及老年人最常见的心脏瓣膜疾病。在我国，目前 尚无ＡＶＣ及ＣＡＳ确切患病率的资料。一项非随机的回顾分 析显示，＞５０岁患者ＡＶＣ的患病率达４９．３８％∞』。可以肯 定的是，随着人口的老龄化，我国ＣＡＶＤ的发病率正逐年升 高，已经或者即将成为我国瓣膜疾病的首要病因。 二、发病机制 ＣＡＶＤ的病理特征主要是瓣叶的局灶性钙化和广泛纤 维性增厚。传统观念认为ＣＡＶＤ是“退行性”改变，是机体 老化的一种体现，是退行性钙磷沉积不可修复的过程，其瓣 膜的破坏是由于机械性磨损所致。最近的研究发现，ＣＡＶＤ 的发病早期与动脉粥样硬化的病变十分相似；而晚期则与骨 形成类似，在钙化的瓣膜中常有板层骨形成，软骨内骨化类 似于正常骨折的修复Ｈ Ｊ。在ＣＡＶＤ的瓣膜中，可能存在着 一个复杂的多步骤内在机制发挥作用，即ＣＡＶＤ的发展可能 是高度调节的自主过程，而并非年龄导致的不可避免的结 果，病变有可能通过药物逆转¨ｏ。 １．临床流行病学研究：临床流行病学分析显示ＣＡＶＤ 的临床危险因素与冠心病相似，包括高龄、高血压、男性、吸 烟、高胆固醇血症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、肾功能衰竭 等。这也从临床角度佐证了ＣＡＶＤ发病机制与动脉粥样硬 化相似的观点。然而，ＣＡＶＤ的发病还与骨质疏松、钙磷代 谢及其调节激素（维生素Ｄ及甲状旁腺素）水平密切相
险素相关，主要包括：年龄（每增长１０岁，危险胜增加１倍）、
性别（男性为女性的２倍）、吸烟史（危险性增加３５％）、高血 压（危险性增加２０％）、脂蛋白（ａ）和低密度脂蛋白胆固醇水 平升高、糖尿病、肾衰竭等ｕ“。但是，即使校正传统的危险 因素后，ＡＶＣ仍是心血管死亡、全因死亡及心肌梗死的独立 危险因素¨’”Ｊ。最后，ＡＶＣ患者冠心病发病率较非ＡＶＣ高， ＡＶＣ患者主动脉瓣膜钙化严重程度与冠状动脉病变程度正 相关ⅢＪ。有学者甚至将ＡＶＣ比喻为是冠状动脉病变的“窗 口”或者“镜子”。１…。 ＣＡＳ的症状与其他原因引起的主动脉瓣狭窄（ａｏｒｔｉｃ ｓｔｅｎｏｓｉｓ，ＡＳ）类似。轻中度ＣＡＳ症状轻微。严重的ＣＡＳ可 导致心脑供血不足、心脏扩大及心力衰竭。其典型的症状为 活动后呼吸困难、心绞痛和晕厥三联征，但出现较晚。典型 体征为收缩期粗糙的喷射性杂音，以胸骨右缘第２肋间和胸 骨左缘第２、３肋间最明显，多伴细小震颤，可向颈部、胸骨 缘和心尖区传导。ＣＡＳ与其他病因引起的主动脉瓣狭窄相 比也有特殊之处。少数的ＣＡＳ合并不明原因的消化道出血 （Ｈｅｙｄｅ综合征）。有趣的是这些患者在置换主动脉瓣后，消 化道出血绝大多数能自愈¨…。另外，ＣＡＳ患者主动脉瓣膜 的钙块可掉落引起钙栓塞，如脑卒中。ＣＡＳ也常合并多种危
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１２．０２．０１８
病变。因此，高胆固醇食物喂养的兔、鼠从那时起即被当作 ＣＡＶＤ的动物模型，用来研究ＣＡＶＤ的发病机制【ｎ Ｊ。但是， 这些模型的缺点只观察到主动脉瓣的硬化和钙化病变，未能
作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属中山医院心内科 通信作者：葛均波，Ｅｍａｉｌ：ｇｅ．ｊｕｎｂ０２＠ｚｓ—ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｓｈ．Ｃｒｌ
万方数据
生垡！坚壹篮痘苤查垫！；生！旦筮！！鲞筮！塑曼！也』堡！盟ｉ！！：！！！型型！！！！：Ｙ！！：！Ｑ盟！：； 观察到主动脉瓣区的血液动力学变化（跨瓣压升高），与临 床所见到的ＣＡＳ有差别。Ｄｒｏｌｅｔ在２００３年首先报道通过高 胆固醇＋维生素Ｄ喂养新西兰白兔制作有血液动力学变化 的ＣＡＳ模型，经过１２周喂养，动物的主动脉瓣面积显著减 小，跨瓣压显著升高，而仅高胆固醇喂养的动物并未出现主 动脉瓣面积减少及跨瓣压的升高［１ ２】。Ｗｅｉｓｓ等¨３。则在２００６ 年通过高胆固醇喂养ＬＤＬｒ。一ＡｐｏＢｌ“１００ Ｃ５７８１／６Ｊ小鼠制 作出严重主动脉瓣狭窄、能发生瓣膜性心脏病的动物模型。 Ｄｒｏｌｅｔ用高脂肪／高碳水化合物（未添加胆固醇）喂养 ＬＤＬｒ。一ＡｐｏＢｌ晰１００及野生型的Ｃ５７８１／６Ｊ小鼠造成轻度高胆 固醇血症、高糖血症及肥胖（代谢综合征），亦能制作出 ＣＡＶＤ的模型¨…。该模型还提示高胆固醇血症并不是ＣＡＳ 的先决条件及惟一致病因素。Ｔａｎａｋａ等¨纠用高胆固醇喂养 野生型及ＡｐｏＥ。一Ｃ５７８１／６小鼠，发现小鼠的跨主动脉瓣血 流速度与年龄正相关，ＡｐｏＥ。一小鼠主动脉瓣膜的病理改变 较野生型明显且与人类ＣＡＳ瓣膜相似，ＡｐｏＥ。一小鼠跨主动 脉瓣血流速度明显增加而野生型的小鼠增加不明显。这提 示，高胆固醇喂养ＡｐｏＥ。一小鼠亦是研究ＣＡＳ较好的动物 模型。 四、临床表现与诊断方法 ＡＶＣ本身通常并不引起症状，体检时可在主动脉瓣区 听到轻度的收缩期杂音，通常在行常规心脏超声检查或心脏 ＣＴ时无意中发现。传统观点认为ＡＶＣ不具有临床意义，只 是人体老化的一种体现。但是，近２０年来的研究显示，ＡＶＣ 具有重要临床意义。首先，ＡＶＣ被认为是ＣＡＳ前期阶段的， 能逐渐进展为ＣＡＳ。一项研究纳入２１３１例ＡＶＣ患者，平均 随访７年，有１５．９％患者进展为ＣＡＳｌ９ ｏ。其次，ＡＶＣ（或 ＣＡＳ）患者更易合并心血管危险因素，即其与多种心血管危
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险因素，且易合并冠状动脉病变。ＣＡＳ预后与主动脉瓣狭窄 严重程度有关，重度主动脉瓣狭窄患者预后极差。有症状的 主动脉瓣狭窄患者出现心绞痛若不换瓣，中期生存期为５ 年；出现晕厥，中期生存期为３年；出现呼吸困难，中期生存 期仅为２年。ＰＡＲＴＮＥＲ研究显示，对于不适合外科手术重 度ＣＡＳ患者，经保守治疗后１年病死率达５０．７％Ⅲｏ。近来 研究显示，对于无症状的重度主动脉瓣狭窄患者，大部分５ 年内会出现症状，年猝死率为１％【２“。因此，新近研究也支
ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＡＶＣ）与
ａｏｒｔｉｃ
ｓｔｅｎｏｓｉｓ，ＣＡＳ）两种类型。
近年来，ＡＶＣ及ＣＡＳ越来越引起人们的关注，相关的研究也 越来越多。一方面，这两种疾病常见于老年人，随着人口的 老年化，两者发病率正逐年升高。另一方面，随着经导管主 动脉瓣置换术（ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ
ａｏｒｔｉｃ
ａｏｒｔｉｃ
Hale Waihona Puke ｄｉｓｅａｓｅ，关∞１，显示ＣＡＶＤ发病与动脉粥样硬化又有不同之处。法 国一项研究显示，ＣＡＶＤ具有家族聚集性，提示ＣＡＶＤ还与 遗传有关系一Ｊ。一些研究还显示，ＣＡＶＤ与维生素Ｄ受体、 雌激素受体、载脂蛋白Ｅ４和白介素．１０的基因多态性及 ＮＯＴＣＨｌ基因变异有关¨ｏ。 ２．基础研究：ＡＶＣ及ＣＡＳ都是进展性的疾病，ＡＶＣ被认 为是ＣＡＳ前期阶段的，能逐渐进展为ＣＡＳ∽ｌ。而ＣＡＳ会逐 渐进展，使得瓣膜面积逐渐变小，主动脉瓣压差逐渐增加。 Ｒｏｓｅｎｈｅｋ等¨０。纳人了１７６例无症状的轻中度ＣＡＳ患者，５ 年随访显示４６％患者进展为重度ＣＡＳ。ＣＡＶＤ发病机制可 以归纳为＂ｏ：（１）早期为内皮细胞功能障碍、凋亡及脂质沉 积（类似于动脉粥样硬化）。ＣＡＶＤ早期病变组织学的特点 是氧化低密度脂蛋白的内皮下的积累、血管紧张素Ⅱ的高表 达及由Ｔ淋巴细胞和巨噬细胞介导炎症。（２）疾病进展机 制包括骨桥蛋白、骨钙蛋白、骨形态发生蛋白＿２表达的增加， 这些因子介导了组织的钙化及瓣膜中软骨或骨组织的形成； 炎症信号通路的激活，包括肿瘤坏死因子一ｄ、肿瘤生长因子一 ｐ、补体系统、Ｃ一反应蛋白和白细胞介素．１Ｂ的表达；细胞外 基质的重构及瓣膜纤维性增生，包括糖蛋白Ｃ的积聚和基质 金属蛋白酶２和碱性磷酸酶活性的上调；在Ｗｎｔ３－Ｌｒｐ５．Ｂ连 环素信号通路的介导下，成纤维细胞向成骨细胞产生了表型 转化；微血管的新生及血管生长因子在钙化的瓣膜中大量表 达，为软骨内成骨创造了条件，同时，新生的血管可能还是炎 性细胞、脂质浸润的有利通道。 三、研究方法 ＣＡＶＤ研究方法包括标本检测、体外试验、动物模型及 临床试验。标本检测就是将行主动脉瓣置换ＣＡＳ患者（或 通过尸体解剖）的主动脉瓣膜作为标本，利用病理学ｊ免疫、 生物化学的方法，对瓣膜的组织、细胞构成及各种因子的含 量进行分析检测。体外试验，一般是将接受心脏移植但主动 脉瓣膜结构功能正常患者的主动脉瓣或者动物的主动脉瓣 膜作为研究对象，在体外培养瓣膜细胞，并通过添加各种因 子分析其对主动脉瓣病变的影响。临床试验则以患者为对 象，进行药物干预，分析药物对主动脉瓣膜结构及功能的影 响。在所有研究方法中，动物模型是目前研究ＣＡＶＤ发病机 制的最主要方法。 早在２０世纪８０年代，动物实验研究就已经证实，高胆 固醇血症可使小鼠和家兔的主动脉瓣产生粥样硬化和钙化