钙化性主动脉瓣疾病

钙化性主动脉瓣疾病

钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)是一种包括主动脉瓣钙化和主动脉瓣狭窄的进展性病变。在美国，CAVD在65－74岁人群患病率达25％，85岁以上人群高达48 ％；欧洲心脏病调查显示，81.9％主动脉瓣狭窄和50.3 ％主动脉瓣反流由钙化性病变引起。在我国CAVD呈逐年上升趋势，已成为我国老年主动脉瓣疾病的主要病因。心血管健康研究显示，CAVD 的临床危险因素与冠心病相似，主要包括：年龄(每增长10 岁，危险性增加1倍)、性别(男性为女性的2倍)、吸烟史(危险性增加35％)、高血压(危险性增加20 ％)、肥胖、高胆固醇血症、代谢综合征、肾功能衰竭、糖尿病等，此外，骨质疏松、维生素Ｄ缺乏和其他影响钙离子代谢的疾病如慢性肾功能不全导致的继发性甲状旁腺功能亢进等也会增加CAVD的患病率。CAVS 是多种危险因素作用下的主动渐进性疾病。组织病理学研究显示CAVS 涉及内皮损伤、炎症、脂代谢异常、细胞分化、基质重塑、进展性钙化及新生血管形成等病理过程。细胞－信号通路在其进展中发挥重要作用。此外遗传因素亦参与其进展。近年来，越来越多的研究结果表明，CAVD发生与一些基因变异有关。有研究表明Notch1基因的变异与CAVD的发生有密切关系；由脂蛋白Lp(a)浓度介导的LPA基因遗传变异与CAVD相关；研究证实了一些miRNA，如miRNA－141的异常表达也与CAVD的发生有密切联系。

由于具有相似病理基础，CAVD 经常被认为是与动脉粥样硬化类似的过程。但研究显示仅50％严重主动脉瓣狭窄患者合并冠心病，提示CAVD 与动脉粥样硬化虽相似却有差异。主要表现在：两者的血流动力学环境不同，面向主动脉侧的瓣膜面承受更高的机械张力；与动脉粥样硬化相比，CAVD病变过程中缺少平滑肌细胞，主要是由肌成纤维细胞和成纤维细胞参与；CAVD表现为更显著的钙化结节和骨样改变，而动脉粥样硬化则多为脂质、纤维性或钙化斑块，以脂质性斑块居多；CAVD与传统的危险因素如吸烟、糖尿病等因素关联较弱；冠心病的主要临床事件源于易损斑块破裂引起的急性血栓和血管闭塞，而CAVD主要表现为主动脉瓣进行性增厚钙化、活动受限及左室流出道梗阻。

临床上钙化性心脏瓣膜病的诊断主要依靠超声心动图的检查，可直接观察瓣膜厚度、回声强度及活动，并可检出瓣环的钙化及返流程度，及时发现血流动力学、心腔大小、和心功能的改变，是目前诊断该病的最敏感、可靠的无创性检查。根据2006年美国瓣膜病指南，将超声显示瓣膜回声增强、瓣膜增厚，瓣叶活动不受限制，瓣口面积≥3cm2，跨瓣血流速率

<2 .5 m/s 定义为主动脉瓣钙化；将跨瓣血流速率>2 .5 m/s 、瓣口面积

<3 cm2 定义为主动脉瓣狭窄。极重度主动脉瓣狭窄，指南中定义为主动脉瓣跨瓣峰速≥5 m/s 或平均压差≥60 mmHg( 1 mmHg =0. 133 kPa)。2014年美国指南将心脏瓣膜病分为A、B、C、D 四期，分别是危险期、进展期、无症状重度病变期和有症状重度病变期(表1)。目的是为了重视

对瓣膜疾病的早期干预，了解更多关于瓣膜病发展的信息，并进行全程干预，以期更好地预防和治疗并发症。

表1 2014 AHA/ACC 指南对心脏瓣膜病的分期

对于CAVD，目前主要的干预方案还是控制相关的致病因素，如降低血压、戒烟、控制体质量等，尚无直接针对CAVD的有效治疗手段。随着基础研究和对CAVD发生机制理解的深入，药物治疗CAVD也成为目前热门的话题，热点还是聚焦在降脂、抑制肾素血管紧张素系统及抗骨质疏松的治疗上。但遗憾的是，目前大规模临床研究和动物实验都显示，他汀类药物对于阻止和延缓CAVD的病程进展基本无效。尽管有小样本回顾性分析显示，应用双膦酸盐进行抗骨质疏松治疗及使用ACEI类药物抑制血管紧张素的治疗可延缓CAVD进展，但都缺乏大规模前瞻性的临床试验研究，其发挥作用的机制、作用靶点等也需要相关的基础研究探索。对于有明显症状的CAS患者或极重度的无症状CAS患者，行外科瓣膜置换术仍是目前最主要的治疗手段。近些年来，随着经导管主动脉瓣置换术（TAVI）的诞生和不断改进，TAVI成为不能耐受手术的CAS患者的治疗手段，为患者带来了更多希望。从Davis于1965年首次提出经皮主动脉瓣置换技术的设想，至2002年由法国的Cribier等成功完成第1 例AS 患者的

TAVR术，该技术不断更新并取得了里程碑式的发展，至今已在40个国家和地区逐步开展，该治疗已惠及13万例患者。在我国，复旦大学附属中山医院的葛均波教授等已于2010年完成了国内第1 例TAVR。2011 年PARTNER－B 注册研究表明，AS 患者中不适合外科手术治疗者，TAVR 与传统治疗相比显著降低了病死率，且明显改善了患者症状。2014 年PARTNERⅠ研究结果报道TAVR组5年随访的病死率相对常规药物治疗组更低，且TAVR较常规药物治疗更为获益。这些新的循证医学证据提升了TAVR在AS 患者治疗中的地位，并使得TAVR成为心血管目前介入治疗的热点。国内近年来关于TAVI的一系列研究结果显示，TAVI术成功率很高，可达93.3％－98.4％。TAVR目前主要适应证为：(1)瓣口面积＜1cm2的伴随症状的CAS；(2)欧洲心脏手术风险评分(EuroSCORE)≥

20 ％或美国胸外科学会危险(STS)评分≥10％；(3)解剖上适合TAVR(主要为主动脉瓣环内径、外周动脉内径在合适的范围内)。TAVR技术应用于患者的长期临床疗效，尚需完成更长时间的随访资料及有力的循证医学研究。关于人工生物瓣膜的耐久性，目前仅有中短期的评估，尚不能完全消除对于此瓣膜长期使用的安全性顾虑。

TAVI技术的诞生和不断改进，以及各类可能有效的治疗新靶点被不断发掘，都给患者带来了希望。相信在研究者们的不懈努力下，不久的将来，不论是CAVD的基础研究还是防治方法，都会取得突破性的进展。