课天然产物结构修饰与改造(ppt)

O
COOCH3
O
O CH3
简化物
熔点180～183℃
H 3C O O
O
COOCH3
O
C H 2O H
O O CH3
优化物 熔点137～140℃
Ø双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高 了水溶性，改善了药代。
简化结构，去除多余的原子
Ø Trabectedin：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。
Ø简化物Phthalascidin： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚 胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1 nM，强于紫杉 醇喜树碱等1-3个数量级。
ØPhthalascidin(海鞘素 )不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。
HO
H3CO
NH
OCH3
O
HO OS
Ac O
H3C
Leabharlann Baidu
N
CH3 CH3
➢ 对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素 等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829
➢ 结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。
天然产物何以对人体有顺应性？
➢天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 ➢结构域由遗传进化而来。 ➢蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导
O
O
O
O
CH3
(H3C)2N
O
HO
CH3
O OH
O
Cl
O
OH O CH3O
O CH
N
O
O
CH3O
O
O
Ac O
CH2
CH3
O
NH HO
O S
OCH3 CH3
N CH3 N
O N N
O
OH O
NH2
O
OH
➢ 多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合
所致)。
➢ 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752
优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂
Ø细菌过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服 耐药性。
ØRuboxistaurin是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖 尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly，JMC,1996, 39: 2664
ØEnzastaurin为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治
疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，Lilly， BMCL, 2003, 13: 1857
Ø这是科研和教育体制所决定。
Ø天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化
学和药理学原理和原则为依据的。
用（成功的）实例阐述天然产物修饰的 内涵和技巧
简化结构，改善物化/药代性质
Ø五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶
O O
H 3C O O
H 3C
O O
天然物
H 3C O O
CH3
O
COOCH3
CH3
HO O
O H
CH3
HO
O O
CH3
HO C H 3O
CH3 O H3C
CH3
OH O
O
H3C
O N
N
N O
H CH3 O HO
CH2
N CH3
HH H
N OO
O
ON OH
O
OCH3
N CH3
OH
H N
O
N
H3C
H3C
O H CH3
N
O CH3
H N CH3 H
N
O
OCH3
H
CH3
CH3
HO
O
H 3C
➢ 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获 得新结构类型分子。
➢ 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需 的构型与构象。
➢ 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。
天然药物结构改造的内容
➢提高活性强度。 ➢提高选择性作用。
药理作用
➢改善物理化学性质。
➢提高化学和代谢稳定性。
➢改善生物化学性质。
课天然产物结构修 饰与改造(ppt)
优选课天然产物结构修饰与改 造
天然活性物质的特点
➢ 结构多样性。 ➢ 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。
N H3C
S
CH3 O
O O
OH OH O
H3CCO O
O OH
OH H3C O 13
HN O CO
OH 2 AcO O
CO
OC H 3
致有非常相似的结构。 ➢自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先
进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 ➢人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物。
天然药物结构改造的要旨
➢ 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序 贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。
氧化
H NO
H ON O
H
O
N
O
N
N
O
H 3C
H 3C O
4个手性中心
NHCH3
Staurosporine
N
N
CH3
O
N 1个手性中心
CH3
Ruboxistaurin
N
N
CH3
N
N
没有手性中心
Enzastaurin
O
HN
O
N
N
N
N
H
N CH3
Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合 用阻止肾移植的排异，以及T细 胞依赖性自家免疫性疾病， II期 临床
Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 6028–6039
N O
O
OH
Trabectedin
ON Ac O H3C
O O
O
OCH3
HO
CH3
N CH3 N
OH
Phthalascidin
Martinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501
简化结构，减少手性中心：星孢菌素
Ø星孢菌素（Staurosporine)是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋 白激酶C的抑制剂，
➢改善药代动力学性质（吸收性、生物利用 度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆 蛋白结合率、组织贮集等）
成 药 性
➢消除或降低毒副作用和不良反应。
➢获得知识产权。
现状与不足
Ø我国研究天然产物化学的人很多，但相当多 未作深入的药物化学处置，作为先导物研究 的不充分。
Ø急于公开专利发表论文，造成“国内发现”， “国外优化”的状态。青蒿素问题。