阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防中的研究进展(最全版)

阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防中的研究进展（最全版）动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）目前仍为我国人群首要死因。

我国一项成人心血管健康状态研究显示，理想的心血管健康者很少，约占0.2％[1]。

我国ASCVD 各种危险因素的治疗率和控制率不佳，高血压、血脂异常、糖尿病的粗患病率分别为25.2％、34.0％、10.9％，控制率仅为5.7％、8.9％及49.2％[2－4]。

长期低剂量应用阿司匹林对于已发生ASCVD（即二级预防）的患者可显著降低心肌梗死、卒中、心原性死亡及全因死亡，但阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用却一直存在争议。

目前我国相关指南仍建议对于存在多种危险因素但未确诊ASCVD的人群应服用阿司匹林进行一级预防，而欧美等各国指南对于无ASCVD人群是否应服用阿司匹林存在分歧。

本文就阿司匹林在ASCVD管理中的一级预防证据进行综述。

一、阿司匹林在ASCVD一级预防中的既往证据及应用现状ASCVD并非一蹴而就，而是一个连续的过程，即心血管事件链。

只有通过对多重危险因素的综合干预，进行有效的ASCVD一级预防，才能从根本上减少ASCVD的发病率。

阿司匹林（即乙酰水杨酸）于1898年上市，是世界上应用最广泛的解热镇痛抗炎药，且低剂量阿司匹林（低剂量阿司匹林尚无统一标准，但均≤325 mg）能抑制血小板的聚集，可用于ASCVD的预防。

一项Meta分析入选9项共包括100 076人的ASCVD一级预防研究，结果显示阿司匹林能显著降低ASCVD不良事件（心肌梗死、缺血性卒中及相关并发症）和全因死亡[5]。

美国预防服务工作组（U.S. preventive services task force，USPSTF）对服用低剂量（≤100 mg）或其他剂量阿司匹林进行ASCVD一级预防的人群分析发现，低剂量阿司匹林对非致死性心肌梗死、ASCVD死亡和全因死亡的影响与其他剂量相似，但低剂量阿司匹林显著降低了非致死性卒中的发生[6]。

英国一项基于人群初级保健数据库的研究将新近服用低剂量阿司匹林（75～300 mg）且年龄在40～84岁的199 079名受试者按1：1匹配未服用低剂量阿司匹林者，平均随访5.4年后确定颅内出血的发生率，结果显示低剂量阿司匹林与颅内出血风险增加无关，且服用低剂量阿司匹林超过1年可明显降低蛛网膜下腔出血风险[7]。

然而2014年日本一级预防项目（Japanese primary prevention project，JPPP）纳入14 464名60～85岁未确诊为ASCVD但至少合并高血压、血脂异常、糖尿病中一项危险因素的受试者，随机分为阿司匹林肠溶片100 mg/d组和不服用阿司匹林组，并最长随访至6.5年。

结果显示阿司匹林100 mg/d未显著降低该人群的ASCVD死亡、非致死性卒中及心肌梗死风险[8]。

7项ASCVD一级预防研究Meta分析得出阿司匹林可增加胃肠道出血风险，9项ASCVD一级预防研究Meta分析得出阿司匹林可增加出血性卒中风险[9]。

另有一项意大利研究纳入新近服用低剂量阿司匹林（≤300 mg）且年龄在30～95岁的186 425名受试者，经1：1匹配未服用阿司匹林者，中位随访时间为5.7年，结果提示阿司匹林增加消化道及颅内出血风险[10]。

我国阿司匹林在ASCVD一级预防中的应用现状与国外仍有差距。

美国基于国家健康与营养调查（national health and nutrition examination survey，NHANES）将未诊断为ASCVD的3 079名受试者按照10年ASCVD发病风险分为高危组及低危组，高危组和低危组分别有40.9％和26.0％的人群被告知应服用阿司匹林进行一级预防，两组完成率分别为79.0％和76.5％[11]。

然而，一项纳入我国4省市7 186名受试者的问卷调查显示，ASCVD一级预防人群为5 517例，10年ASCVD发病风险＞10％的人群仅14.09％服用阿司匹林[12]。

二、近期阿司匹林在ASCVD一级预防中的研究结果及思考由哈佛大学牵头的阿司匹林降低初始血管事件风险（the Aspirin toreduce risk of initial vascular events，ARRIVE）研究[13]，纳入12 546名ASCVD预估为高危的人群（不包括糖尿病及高出血风险者），随机服用阿司匹林肠溶片100 mg/d（6 270例）或安慰剂（6 276例），平均随访60个月，结果显示阿司匹林组与安慰剂组主要终点事件（首次发生心原性死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作）差异无统计学意义（4.29％比4.48％，P=0.6038），胃肠道出血事件增加（0.97％比0.46％，P=0.0007），提示阿司匹林在该人群ASCVD的一级预防中无获益。

然而受试者10年ASCVD发病风险估测为17.3％，但实际风险仅为8.43％；一些阿司匹林组受试者在随访期内终止药物治疗，而安慰剂组受试者也有一些在研究过程中启动阿司匹林治疗；且阿司匹林组消化道出血多为轻微出血（占所有消化道出血的69％），严重消化道出血情况极少，仅占所有消化道出血的6.6％，阿司匹林组的总体严重出血事件发生率仍比安慰剂组低（0.19％比0.21％）。

由牛津大学牵头的糖尿病心血管事件研究（a study of cardiovascular events in diabetes，ASCEND）[14]纳入15 480例≥40岁既往无心血管病史的糖尿病人群，随机分为阿司匹林100 mg/d、安慰剂组，随访7.4年，平均77％完成随访，结果显示阿司匹林组无净获益。

阿司匹林组受试者首次严重血管事件（心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作和除颅内出血以外任何原因导致的死亡）较安慰剂组降低12％（8.5％比9.6％，P=0.01），但大出血事件（颅内出血、损害视力的眼底出血、消化道出血或其他严重出血）风险增加29％（4.1％比3.2％，P=0.03），致死性出血及出血性卒中的发生率无增加。

提示阿司匹林一级预防对于糖尿病人群可能是“双刃剑”。

然而该研究阿司匹林组与安慰剂组的致死性和致残性出血（颅内出血和眼底出血）差异无统计学意义，阿司匹林主要增加了消化道出血；入选人群的排除标准相对宽松，消化道出血高危人群入组较多，且所有胃肠道出血均归为主要出血，高估了严重出血的风险。

阿司匹林减少老人不良事件研究（the Aspirin in reducing events in the elderly，ASPREE）[15]于2010—2014年从社区入选共19 114名年龄≥65岁的老年人，中位年龄74岁，排除ASCVD、痴呆和失能，随机分为阿司匹林100 mg/d组（9 525人）和安慰剂组（9 589人），随访4.7年，结果显示阿司匹林组心血管事件的发生率为10.7次/千人年，安慰剂组为11.3次/千人年；两组大出血事件的发生率分别是8.6次/千人年和6.2次/千人年；阿司匹林组全因死亡为12.7次/千人年，安慰剂组为11.1次/千人年；该研究亚组分析显示阿司匹林组癌症相关死亡为3.1％，安慰剂组为2.3％，提示阿司匹林组全因死亡更高，主要为癌症相关死亡[16]，老年人服用低剂量阿司匹林进行一级预防显著增加主要出血事件的风险，未降低ASCVD发病风险。

此外，该研究还发现健康老年人服用阿司匹林并未延长5年内无残疾的生存期，且大出血事件发生率高于安慰剂[17]。

上述研究虽然得出阿司匹林应用于ASCVD一级预防中的阴性结论，但是结论的获得有一定的问题，比如入组对象并非均是ASCVD高危人群，基线人群ASCVD发病风险相对较低；受试者出血风险大于降低ASCVD 不良事件的风险；存在研究对象治疗方案的变动，研究可信度降低等。

此外，ASCVD一级预防重点用于高危人群，但部分心肌梗死、脑梗死发生于无ASCVD者，应筛查出这些人群并进行一级预防干预。

对于未确诊冠状动脉疾病但具备ASCVD高危因素的人群，或已是ASCVD但无症状未被诊断ASCVD的人群，阿司匹林仍然可能通过抑制血小板聚集与血栓形成而预防急性心肌梗死的发生[18]。

此外，有研究表明老年人服用阿司匹林50 mg/d 及100 mg/d短期安全性良好，肠溶缓释剂型较普通肠溶剂型降低了短期轻微出血及胃肠道不适等不良反应[19]。

因此，尚需探索适合中国人的阿司匹林剂量和剂型。

三、阿司匹林在ASCVD一级预防中的国外及国内指南推荐PSTF阿司匹林应用于ASCVD一级预防的建议声明[20]：既往多项研究已证明阿司匹林在ASCVD一级预防中获益，早在2009年USPSTF就建议将阿司匹林用于ASCVD一级预防，2016年USPSTF再次推荐阿司匹林用于ASCVD一级预防，并将2009年推荐的阿司匹林用于45～79岁男性和55～79岁女性进行一级预防修改为推荐50～69岁人群应服用低剂量阿司匹林坚持10年以上，其ASCVD风险越高获益更大。

＜50岁及≥70岁人群因为证据不足以评估获益风险未给予推荐，但如果ASCVD风险高，服用阿司匹林也可获益。

阿司匹林进行ASCVD一级预防需要评估服用者总体获益及风险，取决于4个关键因素，即年龄：50～59岁获益最大，60～69岁ASCVD发病风险越高，获得良好获益与风险比的可能性越大，＜50岁及≥70岁目前数据暂不足以权衡获益与风险比；出血风险：胃肠道或颅内出血高风险人群不推荐服用阿司匹林进行一级预防；基线ASCVD发病风险：发病风险越高，从阿司匹林治疗中获益越多；阿司匹林治疗依从性：不愿长期、每日服药的人群不推荐服用阿司匹林进行一级预防[20]。

2.中国阿司匹林在ASCVD一级预防及临床应用中的推荐：基于预防ASCVD不良事件获益需要大于出血风险的原则，ASCVD基线发病风险评估是正确服用阿司匹林进行一级预防的前提。

国内相关指南和共识引用适合国人的10年ASCVD发病风险评估流程图，按照性别、年龄、吸烟、血高密度脂蛋白胆固醇水平、血总胆固醇水平和血压分级6个因素不同的组合，估算10年ASCVD发病平均风险[21－23]。

《中国体检人群心血管病危险因素筛查与管理专家共识》[24]建议针对体检人群ASCVD高度及很高度风险者，由临床医生权衡获益风险比后决定是否给予长期规律服用低剂量阿司匹林进行一级预防。

《中国心血管病风险评估和管理指南》[21]、《中国心血管病预防指南（2017）》[22]和《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2016）》[23]建议应服用阿司匹林（75～100 mg/d）进行ASCVD一级预防的人群为：10年ASCVD风险≥10％的人群；糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有早发心脑血管疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁发病史）、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）等至少一项主要危险因素；高血压患者，血压控制良好（收缩压＜150 mmHg 且舒张压＜90 mmHg），伴有吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇、男性≥45岁或女性≥55岁中至少2项；慢性肾脏疾病患者，估算的肾小球滤过率30～45 ml/（min·1.73 m2）；不符合以上条件者，同时具备吸烟、男性≥45岁或女性≥55岁、早发心脑血管疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁发病史）、肥胖（体质指数≥28 kg/m2）、血脂异常中至少4项者。