环孢素与他克莫司对比

他克莫斯
*506能更有效地抑制10的产生。 *刺激β的产生506抑制β的产生。 *506免疫抑制作用是的100倍。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
循证医学证据
他克莫司抗优于
纳入研究的质量等级均较高
药物代谢动力学
药代动力学—吸收
他克莫司
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸 收速率和程度最大，高脂饮食降低 其生物利用度，但胆汁不会影响其 吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。 生物利用度：儿童7-55%； 成人732%；平均口服生物利用度20-25%
*急性排异肾组织中10表达增加。 *给予外源性10可以加重移植物排异反应，而用10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。
10在狼疮性肾炎中的作用
*患者外周血10分泌细胞数明显较正常人多; *活动时，血清中10水平明显增高; *动物实验发现给予外源性10能诱发; *小鼠给予抗10抗体能预防的发生。
β在肾脏纤维化中的作用
他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子 通道
细胞核
信号 T细胞受体 细胞外 细胞内
脱磷酸作用
2基因
他克莫司免疫作用机制： 50612复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子() 活性，从而降低2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
506能抑制B细胞（抑制10 、8）
1997; 349:330 2003; 63:1247-1297
2004;36 ( 2S):135138S 2004;36 ( 2S): 220223S
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(，)抑制剂。
环孢素作用机制
1
IL-2
抗原提呈细胞 供体
T辅助细胞 4
IL-2
2受体
T辅助细胞 4
2受体
T辅助细胞 CD8
IL-4,5,6 4,5,6受体
B 细胞
• 环孢素选择性、可逆性抑制2介导 的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫 反应的诱导期，即抗原识别和克隆 增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖 性抗原的体液免疫有较高的选择性 抑制作用。
*β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白） *β促进积聚通过激活基质降解抑制酶(、) 抑制基质降解酶的活性（、）。 *β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，β具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。 *β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量的肌 成纤维细胞。
他克莫司 在血液中，及红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1; 在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）; 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高
环孢素在血液中的分布
血浆中游离的 环孢素 3.3-4.7%
淋巴细胞 4-9%
29.742.3% 血浆中及脂蛋白结合
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
• 脂溶性，其口服生物利用度 约为30％，可随治疗时间的 延长和药物剂量的增加而增 加。
• 口服后达峰时间约为 2.5h。
• 由于环孢素对胃部有刺激， 不宜空腹服用，最好饭后吃。
分布
在血液中，3347%于血浆、4158%于红细胞； 在血浆中，90%及血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。
检测指标异常对血药浓度的影响
代谢
主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。
消除半衰期为10～27小时左右
他克莫司
肝功能 不全者
主半成要衰人在期及肝个儿脏体童，差肝部异移分大植在：患肠健者壁康：1，者1.主全7和要血1代平2.4谢均h；酶半成3衰A人期4。肾23移-46植h 患。者需剂：调量1整。5.6h
环孢素及他克莫司的区别
药学部临床药学
内容提要
• 药理学 • 药代动力学 • 不良反应（肾毒性） • 血药浓度监测
药理作用
环孢素A （ A，）
他克莫司506 （）
环孢菌素是从土壤中分离出来 的真菌(多孢木霉菌)分泌的 11个氨基酸组成的环形肽。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链 霉菌)分离出来的一种大环 内酯类免疫抑制剂。
1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2
B 细胞 B 细胞 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖
CD4
CD4
CD8 CD8
肾
脏
免疫反应的激活和扩增 细胞免疫
补体激活
体液免疫
3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞 表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞 活性
. J . 1986;136:4035-4039 . . : , . : . 3 1988:285-317
粒细胞 5-12%
红细胞 4158% %
他克莫司在血液中的分布
血浆蛋白 白细胞
及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞 85~95%
分布对他克莫司不良反应的影响
• 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应 • 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小
板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感 觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书 写障碍、神经系统失调 。
肾内血管收缩
肾小球低灌注、低滤过，下降
慢性肾间质纤维化
及增加β表达有关。
急性肾毒性
• 定义 • 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 • 原因 • 强效收缩入球小动脉 • 激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(） • 临床特征 • 开始治疗后早起出现 • 一过性血清肌酐升高 • 高血压 • 减低剂量或停药后迅速恢复正常 • 由下列因素介导 • 内皮素活性增强 • 血管紧张素水平升高 • 内皮合成、分泌的减少
免疫抑制作用：
抑制强度
＋
2抑制作用 ＋＋＋
对4的作用 ＋＋＋
对8的作用 ＋
对10的作用 -
对 的作用:
提高
＋
抑制 受体 -
＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋
＋
10免疫增强作用
*活化2非依赖性T细胞的活性; *提高B细胞的功能,使抗体产生增加; *增加8+ T细胞和细胞的活性。
10在急性排异反应中的作用
环孢素
排泄
他克莫司
药物过量时，透析不能清除!!!
不良反应
及506的异同
多毛、齿龈增生 ＋＋＋ ＋
高血压
＋＋＋ ＋
高胆固醇血症 ＋＋＋ ＋
肾毒性
＋
＋
高血糖
＋
＋
神经系统
＋
＋
肾毒性无明显差异
两者肾毒性发生机制
血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病
血管收缩（入球小动脉收缩为主）
系统性高血压