第三章 食品中外源化学物的生物转化

亚砜型内吸磷
砜型内吸磷
蛋氨酸的氧化
• 蛋氨酸在氧化剂、光、敏化剂作用下，生成 蛋氨酸亚砜（可被还原利用）、蛋氨酸砜（不可 被利用） 。
在杂原子上加氧。如三甲胺进行N-氧化 生成三甲氨氧化物。
胺类化合物在氧化的同时脱去一个氨基， 例如苯丙胺代谢为苯丙酮。
O H2C CHNH2 CH3 H2 C C CH3
2、生物转化的意义 ①使化学物毒性降低或成为无毒物质，具有解 毒功能。 ②把亲脂性化学物转化为极性较强的亲水性物 质，从而加速其排泄。 ③有些化学物经生物转化后才发挥其毒性作用， 如多数化学致癌物。
3、生物转化的器官和细胞定位 生物转化可在全身各组织器官中进行， 而以肝脏最重要，转化能力亦最强，除 此之外的胃、肾、肠道、皮肤及各种腺 体等也有转化能力。
第六节 毒物的生物转化 ②营养对生物转化的影响
许多研究证实化学物在肝脏生物转化中很大程 度上受饮食、营养的影响，碳水化合物、脂肪、 蛋白质、维生素和矿物质均能影响化学物形成 中间产物和能力和速度，以及各种微粒体酶系 的活性和含量。
苯丙胺
苯丙酮
脱去卤素原子
H Cl C Cl C Cl Cl Cl Cl H C Cl C Cl Cl
DDT
DDE
2、非微粒体酶系的氧化反应 化学物的非微粒体酶系氧化反应，是 靠线粒体及胞液中的非特异性酶所催化 的，主要有脱氢反应、氧化脱胺等。
脱氢反应：细胞、血浆、胞液中含有的 醇、醛脱氢酶、过氧化氢酶 ，可使各种 醇类催化脱氢为醛，醛类脱氢成酸。
• N-脱烷基
• S-脱烷基
S N CH3 SH N CH N N N N N N CH
甲硫醇嘌呤
6- 巯基硫代嘌呤
含s有机化合物中的s原子被氧 化成硫代化合物，并最终脱离 原化合物。
含硫醚键（-C-S-C-）的化合物硫氧 化而生成亚砜或砜，产物毒性增强。
O R S
1 R
O
1 R
R
S
R
S O
六、影响毒物生物转化的因素 毒物的生物转化不是孤立的，也 不是一成不变的，而是受到各种因素 的影响，了解这些因素对建立适当的 动物模型，将动物实验结果外推到人 等方面都有很重要的意义。这些影响 因素归纳起来有毒物、机体和其它因 素等三方面。
1、毒物方面的影响
①毒物的理化性质、给药途径和剂量
②毒物的联合作用
如下表中所列，这些组织和细胞几乎包含 有所有的细胞色素P－450酶系，Ⅱ相结合反应 的酶系亦广泛分布于这些器官中。
器官 含生物转化酶的细胞 转化 能力 器官 含生物转化酶的细胞 转化 能力
肝 肺 肾
实质细胞（肝细胞为主） clara细胞、Ⅱ型上皮细胞 近端曲管细胞
强 小肠 强 皮肤 中等 睾丸
粘膜内层细胞 上皮细胞 输精管与Sertoil细胞
RCH3 → RCH2OH
生成相应的醇或醛。
OMPA
N-羟甲基OMPA
多数羟化为酚类 ，羟化还可 出现于侧链。
•
• 某些芳香族化合物如苯可形成环氧化物， 经分子重排成酚。
O OH
环氧化 苯
分子重排 非酶促反应 酚
• -NH2 → -NHOH, • 芳香胺、伯胺、仲胺类化合物、氨 基甲酸乙酯、乙酰氨基芴以及药物 磺胺等都经此种方式氧化。
3、甲基化 甲基化是体内生物胺失活的主要方式。 含有酚羟（特别是多羟基酚）的化学物及各种硫 醇、伯、仲、季胺及氮杂环化合物中的N原子，均参 与此代谢途径，某些金属和类金属如铅、汞、砷和 硒，在某些情况下也可被甲基化。 参与的酶类为各种甲基转移酶，如：儿茶酚氧甲 基转移酶（COMT）及非特异性的N-甲基转移酶等， 并以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体。 生理上重要的巯基化合物（半胱氨酸、谷胱甘肽 等）都不能作为底物。
4、酰化反应 乙酰化是芳香胺类的重要转化途径， 由N-乙酰转移酶（NAT）催化进行，该 酶主要定位于肝细胞的胞液，在胃肠粘膜 等处也有。 辅酶A(CoA)作为乙酰化的辅酶，通 过其游离巯基与活化形式的羧酸反应，生 成乙酰基辅酶A衍生物，然后把酰基转移 到适当的受体上，如芳香胺。
• 5、氨基酸结合 反应可以是外来的胺与体内存在的乙酸 反应，也可以是外来的羧酸生成辅酶A衍生 物，然后与体内的胺，如：甘氨酸、鸟氨 酸、谷氨酰胺结合。
1、葡萄糖醛酸结合
凡含有羟基、氨基、羧基等基团的化 学物都能与葡萄糖醛酸结合生成葡萄糖醛酸 结合物，反应由葡萄糖醛酸转移酶催化，定 位于肝、胃、肠、皮肤、脑、脾中，以肝中 含量最高，在细胞内则定位于微粒体膜。尿 苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）是各种结合 基团的直接供体。
2、硫酸酯结合 哺乳动物中，羟基团的重要结合反应为硫酸酯 结合，即与硫酸结合成硫酸酯，硫酸来自含S氨基 酸的代谢产物。此反应由位于肝、肾和肠等组织的 细胞质中的硫酸基转移酶所催化。其辅酶为3΄-磷 酸腺甙-5΄-磷酸酯（PAPS）。 多数情况下，毒物与硫酸结合后毒性减弱或消 失，但有些反而加强。
COOH CO NH CH2COOH 乙酰辅酶
+
苯甲酸
H2N CH2 COOH
甘氨酸
马尿酸
6、谷胱甘肽结合 谷胱甘肽是机体内最重要的一种非蛋白巯 基，GSH在机体组织尤其肝细胞中的含量是很 高的，在细胞中主要存在于胞液，线粒体中则 含量是极少的。 谷胱甘肽的巯基，在谷胱甘肽-S-转移酶 系（GST）的作用下，可与卤代芳香烃、卤代 硝基苯、环氧化物等结合生成巯基尿酸衍生物 而解毒。
• 酰胺酶可水解酰胺键形成酰胺或胺。 • 含有酰胺基的乐果、敌敌畏、对氧磷等可 被酰胺酶水解而解毒，哺乳动物体内有酰 胺酶，水解能力强，而昆虫体内缺少这种 酶，乐果等对昆虫的毒性就远比哺乳动物 为大。
H3CO H3CO 乐果 O P SCH2CONHCH3 酰胺酶 H2O H3CO H3CO 乐果酸 O P SCH2COOH
② 年龄和性别
大鼠生物转化中性别对MFOS的影响 酶或反应 细胞色素P-450 NADPH-细胞色素还原酶 苯胺的羟化 雄性/雌性比 1.4 1.3 5.5
第六节 毒物的生物转化
③激素
各种类固醇激素在体内代谢过程与化 学物相似，有的还是通过同一酶系进行， 因而激素对化学物的体内转化也有显著 的影响。
第六节 毒物的生物转化
④生理节律
白昼与黑夜的生理节律可影响内分泌 功能，使实验动物的代谢率在一天内表现 出差异。
第六节 毒物的生物转化
⑤ 肝、肾损伤
健康状况特别是肝、肾疾患影响化学 物的生物转化，肝脏是主要的代谢部位， 肾脏是化学物的排泄器官。
第六节 毒物的生物转化
3、其他的因素
①辅酶和辅助因子的作用 化学物可通过影响辅酶和辅助因子来影响代 谢酶系的性质，从而改变其代谢途径。
还原反应
偶氮还原 微粒体、胞液 硝基还原 微粒体、胞液
酯水解
水解反应 酰胺水解
微粒体
微粒体、胞液
反应类别
反应性质 细胞内酶的定位 葡萄糖醛酸结合 微粒体 甘氨酸结合 乙酰化 线粒体 胞液 胞液 胞液 胞液 微粒体、胞液
结合反应
甲基化 谷胱甘肽结合 硫酸结合 酰胺水解
二、氧化反应
1.微粒体酶系氧化反应 这种酶称为加单氧酶，又称混合功能氧化酶 系（mixed function oxidase system ，MFOS）, 主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色素P-450 还原酶等成分，在氧化反应过程中，O2中的一个 氧原子还原为水，另一个氧原子进入底物中。主 要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱氨、脱 硫、环氧化等。
+ H2NCH3
糖苷酶能特异地使各种糖苷水解。例如 硫代葡萄糖毒苷的水解，产物为毒性更大的 有机腈（-C≡N）。
S R C N O SO 3 C6H11O5 硫代糖苷酶 R C N S
+
C6H12O6
+
H2SO 4
R N C 异硫氰酸
S
R C
N S
R S C
N
氰和硫
硫代氰酸酯
五、结合反应
结合反应是进入机体的毒物与体内某些内源 性化合物或基团发生的生物合成反应。 结合反应过程需要辅酶和转移酶参与，并消 耗能量。 结合是体内解毒的重要方式，也有结合后毒 性增强的情况。 常见的结合反应类型有：与葡糖醛酸、硫酸、 谷胱甘肽及氨基酸的结合和乙酰化、甲基化。
R1
硫醚
亚砜
砜
• 例如，农药内吸磷在体内进行此类反应， 其产物亚砜型内吸磷和砜型内吸磷毒性比 母体高5~10倍。
O C 2H 5 O P C 2 H5 O O CH2CH2SC 2H5 S-氧化 C 2 H5 O P C 2 H5 O O O O CH2CH2 SC2H5
内吸磷
O C 2H 5 O P C 2 H5 O O O CH2CH2 SC2H5 O
四、水解反应
酯酶是广泛存在的水解酶，绝大多 数化学物的水解均需要酶的参与，酯酶 和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。
• 酯酶可将酯类水解，产生酸类和醇类。 RCOOR＇→ RCOOH + R＇OH
• 磷酸酯酶能使各种有机磷酸酯和硫代磷酸酯 水解，生成相应的烷基磷酸及烷基硫代磷酸 而去毒，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉 硫磷等水解后毒性降低或消失。
P57 图3-5 二硝基甲苯的代谢活化
2. 非微粒体还原 包括醇、醛、酮、有机 二硫化物、硫氧化物和氮氧化物等的还原。
三、还原反应
1. 微粒体还原 还原作用主要在肝微粒体 及胞浆中进行，有硝基还原酶 （nitroreductase）和偶氮还原酶 （azoreductase）所催化的两类反应，如 硝基苯和偶氮苯的代谢。 2. 非微粒体还原 包括醇、醛、酮、有机 二硫化物、硫氧化物和氮氧化物等的还原。
2、机体的因素 ①种属差异
由于代谢差异可表现出毒性差异，因此在 选择实验动物时首先应考虑与人类代谢类型 近似的动物。
缺少的酶反应的动物 代谢反应 缺少动物 脂肪族胺类羟化 鼠、狨猴 芳香族乙酰胺类羟化 豚鼠 芳香胺类 乙酰化 狗 葡糖醛酸结合 猫、狮、猞猁 硫化 猪 马尿酸形成 非洲果蝙蝠 硫醚氨酸形成 豚鼠
• 芳香族经羟化产生羟氨基化合物，其毒性与羟化 部位密切有关，如苯胺被混合功能氧化酶（MFO） 催化，经芳香环羟化为酚而解毒，经N-羟化则产 生N-羟氨基苯，是高铁血红蛋白形成剂。
• 又如2-萘胺通过芳香族羟化生成α-羟基-β萘胺，可清除毒性便于排出，而N-羟催化 产物β-萘胺-N-氧化物则可致癌。
脂肪族烯烃类可在双键位加氧，形成 很不稳定的环氧化物。
许多在O、N、S原子上带有甲基等 短链烷基的化学物，在代谢过程中易被 羟化，进而脱去甲基等短链烷基称为脱 烷基反应。
O-脱烷基
H3CO S P H3CO O NO2 HO
MFO2
H3CO S P O NO2
+ HCHO
甲基对硫磷
一甲基对硫磷
第 三 食品中外源化学物的生 章 物转化
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毒物的生物转化
一、定义及其意义 二、氧化作用 三、还原作用 四、水解作用 五、结合作用 六、影响毒物生物转化的因素 七、终毒物与代谢活化 八、代谢解毒
一、定义及意义
1、定义：进入体内的外源化学物，在各种酶 的参与下所进行的化学结构变化即称为生 物转化（Biotransformation），生物转 化的产物称为代谢产物(metabolites)。 Willams于1959年提出化学物质在体内 的生物转化过程可分为Ⅰ相反应和Ⅱ相反 应两大类，前者包括氧化、还原和水解， 后者为结合反应。
中等 中等 弱
4、生物转化的酶及酶系的定位
分为微粒体酶系和非微粒体酶系两种 类型。
两种酶系所参与的生物转化反应见下表：
反应类别
反应性质 羟化反应
脱烷基
细胞内酶的定位 微粒体
微粒体
氧化反应
环氧化
脱硫 脱卤 醇氧化
微粒体
微粒体 微粒体 胞液为主，微粒体少量
醛氧化
胞液、线粒体
反应类别
反应性质 细胞内酶的定位 脱氨 微粒体、线粒体 醛还原 胞液
CH3CH2OH
+
NAD
醇脱氢酶
醇脱氢酶
CH3CHO
+ NADH +
+
H
+
CH3CHO NAD
+
+
H2O
CH3COOH
NADH H
+
+
CO2 H2O
+
氧化脱胺：在肝、胃、肠、神经组织中 的线粒体中的单胺氧化酶（MAO），可使 单胺类物质氧化成芳香基或烷基醛，进一 步进行脱氢反应氧化成相应的羧酸。
二胺由二胺氧化酶（DAO）催化，反应 产物为氨基醛。
H 2 N(CH2 )nNH2
+ O 2 + H 2O
DAO
H 2 N(CH2 )n-1CHO
+ NH3+ H2O
三、还原反应 1. 微粒体还原 还原作用主要在肝微粒体 及胞浆中进行，有硝基还原酶 （nitroreductase）和偶氮还原酶 （azoreductase）所催化的两类反应，如 硝基苯和偶氮苯的代谢。