提高药物溶出度的办法

影响固体制剂溶出的因素
配方———辅料的选择 1 配方 辅料的选择 辅料应为“惰性物质” 性质稳定, 辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与主 药发生反应,不影响主药含量测定, 药发生反应,不影响主药含量测定,对药物的 溶出和吸收无不良影响。实际上, 溶出和吸收无不良影响。实际上,辅料的理化 性质是影响制剂质量的重要因素, 性质是影响制剂质量的重要因素,对制剂的性 质甚至药效可产生很大的影响, 质甚至药效可产生很大的影响,因此应十分重 视辅料的选择。 视辅料的选择。
2. 1 粉碎
原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加 表面积, 加快药物溶出, 提高药物溶出度〔混合后 主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂 中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物, 粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对 生物利用度能提高20%。 还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药 物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶 出 。
1. 1 选用优良的辅料
辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加 药物的溶出。 疏水性药物表面与水性介质间的接触角大( > 90°) ,毛细 管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难 以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当加入亲水性辅料, 则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药 物内部后发生崩解溶出。 近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要 求的辅料 下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料
1.1.1亲水性辅料
预胶化淀粉：它是淀粉经水解的产物,保持了 淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改 变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好, 释药速度快,有利于提高生物利用度。
微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大 的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使 水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部 都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合 剂和崩解剂
交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)
流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度 小,比表面积较大,在片剂中分散均匀,加上强 烈的毛细管作用,水能迅速进入片剂中,促使 网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。 例：在麝香保心分散片的制备中,采用PVPP为 崩解剂(2 /3内加, 1 /3外加) ,既保证了分 散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分 散提高溶出。
2.2混合
改变混合的工艺 药物与辅料的混合方法。 药物在辅料中分散面积大则溶出速度快,同样 的药物辅料,混合方法的不同则会可能得到不 同的溶出速度 。 例：如将利血平采用递加稀释法和将地高辛 和氢化可的松与20 倍量的乳糖混合后球磨机 研磨均取得了较好的效果。
2.3制粒
湿法制粒前将辅料加入到原料中制粒(内加 法) ,制粒后将辅料加入到干颗粒中混合(外 加法) ,以及将部分辅料加入到原料中制粒部 分辅料加入到干颗粒中混合(内外加法) 。 例：几种淀粉加入方法对磺胺嘧啶片的崩解 溶出的影响,证明崩解溶出性能:外加法> 内 加法> 内外加法。
低取代羟丙基纤维素：有较强的亲水性、膨 胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙 率,可压性强,易成形,压制片外观整洁美观, 硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的 崩解剂和黏合剂。
乳糖：可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观, 释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有 好处。国外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。 例：又如Allen 等人用一种高度脂溶性的药物(代号 RO - 03 - 4661) 作实验,本药物在水中的溶解度很 小,将其60 目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶 出试验,证明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者 快多少,但加入乳糖却可显著地促进该药物的溶出。 其原理是亲水性辅料乳糖的加入,驱散了该药物粒子 表面的电荷,改善了药物的润湿性,增加了药物的溶 出。
1.1.5选用优质崩解剂 1.1.5
崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认为是 毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共 识的是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水 溶性还是难溶性药物,其体外溶出与片剂的崩 解性能有直接关系,崩解快,有助于制剂中药 物的溶出。
羧甲淀粉钠(CMS2Na)
具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200% 300% , 具有良好的崩解性和可压性,能大大 加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由 于CMS2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其 在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使 用前于80℃烘干。
滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末，比重 大，抗粘Fra Baidu bibliotek和助流性良好但附着性急润滑性 较差。一般用量为3%-6%。有人实验证明滑石 粉对硬脂酸镁的润滑作用有干扰，所以最好 不要同使用。滑石粉为亲水物质，不妨碍片 剂的崩解。
1.1.4添加表面活性剂
采用表面活性剂能降低药物界面张力的作用 增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速 渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出 性。还能使固体药物与胃肠道体液间的接触 角变小，加速药物的吸收。
1.1.2采用亲水性粘合剂
在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料 包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药 物的表面性质,就可达到改善药物的溶出 性。
采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制成的 颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗 入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。 例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮 素在水中的溶解度增加7 - 110倍
立崩（超级羧甲淀粉钠）
其在片剂生产中，主要体现其优良的崩解性 能。羧甲淀粉钠是片剂生产中常用的崩解剂， 它的吸水膨胀倍数达到12，而“立崩”的吸 水膨胀倍数可达到25，片剂中加入本品可迅 速吸水溶胀，大大缩短的崩解时限，促进了 药物溶出，提高药物的生物利用度。本品具 有较强的亲水性能，尤其适用于疏水性药物 的崩解剂。
浅谈提高药物溶 出度的方法
概念
什么是溶出度？ 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制 剂在规定条件下溶出的速率和程度。（摘自中国药 典2005年版附录ⅹC）
国内自20 世纪80 年代以来在固体制剂的溶出度和 生物利用度方面做了大量工作,固体制剂药物的有效 成分必须通过崩解及溶出的过程释放,其释放性能对 所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。《中国 药典》关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种, 90 年版为44 个( 4 个胶囊) , 95 年版127个,至 2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种 为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对制剂进行 溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的 积极意义。
甲基纤维素颗可在粒之外包上了一层亲水性的甲基 纤维素的“膜”使药物与水性介质的接触角有利于 药物的溶出 。 例：如己巴比妥有较强的疏水性,其接触角为88°, 在水中溶解度小。将50g 的己巴比妥结晶与3 %的甲 基纤维素溶液3ml 混合均匀,在50 ℃以下干燥,过筛 而制得颗粒,装入胶囊后,其溶出速率大大加快。经 测定,此时在己巴比妥颗粒之外包上了一层亲水性的 甲基纤维素的“膜”,使得己巴比妥与水性介质的接 触角由原来的88°降低到55°或52°,有利于己巴比 妥的溶出 。
硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结 合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用 硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观, 也利于中药片的崩解 。
处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不 均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作 用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作 用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角 度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的, 其溶出度不同程度受到影响。
1.1.3运用适宜的助流剂
微粉硅胶：即无定形SiO2 ,早期作为吸附剂, 吸水、吸油性能好。是带负电荷的触变胶,很 轻,每1 g其表面积为300 - 350m2 ,体积大。 对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜, 流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过 毛细管作用来辅助崩解。
硬脂酸镁：为白色细腻轻松粉末，比重大， 有良好的附着性，与颗粒混合后均匀而不易 分离，为最常用的润滑剂。本品润滑性强， 抗粘附性强，助流行差，常与其他润滑剂配 合使用。其为疏水物用量过多能影响片剂的 崩解时间或产生裂片，应用这种疏水性润滑 剂时可加入适量表面活性剂如十二烷基硫酸 钠克服之。
例：超微粉技术应用于六味地黄丸和愈风宁 心片的制备工艺中,由于植物药细粉的比面积 及细胞破壁率大大提高,加快药物的溶出, 与 普通粉碎技术工艺比较, 六味地黄丸和愈风 宁心片的溶出度提高了80%。 采用低温冷凝喷雾成液工艺制备丹那唑超微 粉, 由于药物表面积增大, 与传统方法缓慢 冷却聚集粉比较, 药物溶出更快。
聚山梨酯80
例：如0. 1 %聚山梨酯80 的加入可促进非那 西丁的溶出,浓度在0～0. 1 %的范围以内,聚 山梨酯80 的浓度愈高,溶出愈快。
十二烷基硫酸钠
又名月桂醇硫酸钠（SDS，SLS ） 醋酸泼尼松是一种肾上腺激素类药物，系疏 水性药物。一般采取提高片重的办法，解决 含量偏低的问题，但这种方法会导致生产收 率偏低，选用十二烷基硫酸钠作为表面活性 剂主料按100%投料 ，成品收率达到99±2%
羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低 药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地 改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度。 一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则 溶出度明显不理想。 例：国内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ) 原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20 分的40% - 50%上升至80% ,而国外某些厂家 的同类产品也仅为67%左右。
十二烷基硫酸钠虽然是一个良好的固体制剂用辅料， 对于疏水性药物提高生产收率，溶出度，以及保持 片剂储存期内溶出度和崩解度稳定性有明显效果， 还可以与乙醇，HPMC、淀粉配合使用作润滑剂，效 果甚佳，但并非在所有药物制剂中有效，技术人员 曾经在氯霉素片中使用时发现，十二烷基硫酸钠不 能对该品溶出度有明显改善，但是具体原因未明， 还需进一步探讨；将其直接用于药物母粉的配制中， 加大用量，但效果不及将其溶于润滑剂中。另外， 由于十二烷基硫酸钠具有起泡作用，内服药物选用 时还宜控制使用量，避免用量过大使患者服用药物 后出现胀气、胃部不适等不良反应。
当原料本身无粘性或粘性不足时, 加入粘合 剂才能制成软材并制成硬度适宜的颗粒。如 果粘度过大, 制成的药片过硬, 不利于药物 从固体制剂中溶出。通过调整粘合剂的种类 和数量,可提高固体制剂中药物的溶出度。 例：在维生素B2 片的制备工艺研究中, 通过 改进处方, 以低浓度淀粉浆代替白糊精作为 粘合剂制粒, 结果, 片剂的溶出度比原来提 高了18 个百分点。有人将粘合剂16% 的淀粉 浆改为10% 的淀粉浆, 使头孢氨苄片的溶出 度由原来的53.16% 提高到93.198%。
交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)
为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于交联 键的存在,不溶解于水,能吸收数倍量的水膨 胀而不溶化,具较好的崩解作用和可压性 。 在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发 现,以CCMC—Na为崩解剂的速崩后颗粒较细， 可以有效提高其溶出度。
2 工艺的影响
工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成的普 通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低 的问题,直接影响临床疗效,而采用特殊工艺 制成的药物溶出速率却大大提高 。当配方相 同,制备工艺不同时也会对药物的溶出产生显 著的影响。我们可以从药物与辅料混合的方 法、难溶性药物制成固体分散物等方面改进 制备工艺,提高药物的溶出。
药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒 度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均 匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量 均匀度 。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均 匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物 含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物 的溶出性能。 采用一步制粒法、湿法混合制粒则可将混合、制软 材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀、 外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小颗 粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物溶 出比较均匀,。 采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材, 挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较 大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。