20180629 胃癌免疫治疗进展

nivolumab (n = 16)
5.2 (2.O8–N9O.4-) 4538
80
安慰剂 (n = 10)
3.8 (0.P8–la5c.e0b)
风险比o, 0.58
70
(95% CI, 0.24–1.38)
60
生存概率(%) 生存概率(%)
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Nivolumab
安慰剂
PD
124(46)
79(60)
40
12个月OS
27%
24个月OS
20
12%
12%
0
0
4
8
Nivolum ab
330
275
Biblioteka Baidu
192
143
123
12
16
时间(月)
97 84 54 34
20
22 12
5% 24 28
7610
不可评 估 DCR, n(%)
95% CI P值
36(13)
内分泌 胃肠道 肝 超敏反应/输液反应 肺 肾 皮肤
>6-9
>9-12
>12
月
9
ATTRACTION-02： 小结
长期随访期间，与安慰剂相比， Nivolumab对既往治疗过的晚期胃或胃食管 结合部腺癌患者（无论PD-L1表达情况）有显著生存获益优势
死亡风险降低38% 任何PD-L1表达水平都有生存获益
Wainberg ZA, et al. Oral presentation at ESMO 2017.
11
KEYNOTE-059研究：队列1（三线及以上）有效性数据
治疗反应a
所有患者 (N = 259)
PD-L1+ (n = 148)b
PD-L1– (n = 109)
ORR [95% CI], %
治疗相关不良事件
事件 中位治疗暴露时间，月（范围） 所有级别，n (%) 3~5级，n (%) 3级贫血，n (%) 3级疲劳，n (%) 3级脱水, 3级, n (%) 严重不良事件，n (%) 导致停药，n (%)a 导致死亡，n (%)
急性肾损伤 胸腔积液
所有患者(N = 259) 2.1 (0.0-23.7) 159 (61) 46 (18) 7 (3) 6 (2) 3 (1) 29 (11) 7 (3) 2 (1) 1 (1) 1 (1)
且标准治疗难治性/不耐 受
• ECOG PS 0-1
Nivolumab 3mg/kg IV Q2W
分层因素：
R
国家/地区(日vs.韩vs.中国台湾) ECOG PS (0 vs.1)
2:1
转移器官数 (<2 vs. ≥2)
安慰剂
主要终点：OS 次要终点：
• PFS • BOR • ORR • TTR • DOR • DCR • 安全性 探索性终点：生物标志物
瘙痒 腹泻 皮疹 乏力 食欲减退 恶心 不适 AST升高 甲状腺功能减退 发热 ALT升高
Nivolumab(N=330)
任何级别
3-4级
142(43)
36(11)
35(11)
23(7)
9(3)
4(1)
29(9)
16(5)
5(2)
30(9) 23(7) 21(6) 18(5) 16(5) 15(5) 13(4) 11(3) 11(3) 9(3) 8(2)
日本 韩国 台湾 ECOG PS, n(%) 0 1 疾病原发部位, n(%) 胃 食管胃结合部 未知
Nivolumab (N=330) 62(20-83) 229(69)
152(46) 146(44) 32(10)
95(29) 235(71)
272(82) 30(9) 28(8)
安慰剂 (N=163) 61(26-83) 119(73)
安慰剂 (N=163)
119(73)
69(21) 137(42) 124(38) 130(39) 16(12) vs 114(88) 10(8) vs 120(92)
29(18) 62(38) 72(44) 62(38) 10(16) vs 52(84) 7(11) vs 55(89)
a回顾性肿瘤PD-L1表达评估：PD-L1阳性定义为肿瘤 细胞阳性染色≥1%或≥5%，中心实验室评估，IHC， 28-8 pharmDX试剂盒）
5-FU 800mg/m2 Q3W或 卡培他滨1000mg/m2 BID
Q3W
Pembrolizumab 200mg Q3W
治疗24个月或 直至疾病进 展、不可耐受 毒性或其他原 因
电话随访，直 至死亡、退出 或研究结束
根据RECIST v1.1标准评估缓解率：第1周后9周进行首次评估，第1年每6周1次
0 2(<1)
0 2(<1) 4(1)
0 0 2(<1) 0 1(<1) 1(<1)
安慰剂(N=161)
任何级别
3-4级
43(27)
7(4)
8(5)
4(2)
4(2)
3(2)
2(1)
1(<1)
2(1)
9(6) 3(2) 5(3) 9(6) 7(4) 4(2) 6(4) 3(2) 1(<1) 3(2) 1(<1)
10
KEYNOTE-059：Pembrolizumab用于胃/胃食管腺癌的2期多队列研究
队列1患者 • 既往≥2线化疗
队列2患者 • 未接受既往治疗
队列3患者 • 未接受既往治疗 • PD-L1阳性
Pembrolizumab 200mg Q3W
Pembrolizumab 200mg Q3W+顺铂80 mg/m2 Q3W+
所有患者(N = 259)
所有级别
3级b
(发生率> 2)
50 (19)
13 (5)
24 (9)
1 (< 1)
9 (4)
0
4 (2)
a肝功能异常、胆管狭窄、脑炎、胆红素水平升高、高血糖、急性肾损伤和肺炎。 数据截止日期：2017年4月21日
Wainberg ZA, et al. Oral presentation at ESMO 2017.
免疫介导的不良事件a
事件, n (%)
总计 甲状腺功能减退 甲状腺功能亢进 肠炎 输液反应 肺炎 甲状腺炎
– 6个月OS率：45.7%
三线治疗（n = 134）：ORR 16%；DCR 31% 四线治疗（n = 125）：ORR 7%；DCR 23%
Wainberg ZA, et al. Oral presentation at ESMO 2017. 12
KEYNOTE-059研究：队列1（三线及以上）安全性数据
19(15)
108(40)
33(25)
34.4-46.4
18.0-33.5
0.0036
Placebo 163 121 82 54 37 24 18 8 6 5 4 3 3 2 0
6 Boku N, et al. 2017 ESMO Abstract 617O.
ATTRACTION-2：不同PD-L1表达比例患者的 OS（<1% vs ≥1%）
2
免疫检查点抑制剂单药用于胃癌治疗
3
ATTRACTION-02 研究设计
Nivolumab挽救治疗既往二线或后线化疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌——亚洲多中心、 双盲、随机对照，III期
主要入组标准 • ≥20岁 • 不可切除的晚期或复发
GC或GEJ • 组织学确认为腺癌 • 既往接受≥2种方案治疗
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
随访时间（月）
随访时间（月）
风险患者数
114 100 75 56 49 42 37 24 15 11 7 4 3 1 0
16 15 10 7 5 4 4 2 2 0 0 0 0 0 0
52 40 27 22 16 14 11 6 5 4 3 2 2 2 0
12 [8-17]
16 [11-23]
6 [3-13]
CR
3 [1-6]
3 [1-8]
3 [1-8]
PR
9 [6-13]
13 [8-19]
4 [1-9]
SD
16 [12-21]
18 [22-25]
15 [9-23]
PD
56 [49-62]
53 [44-61]
60 [50-69]
DCRc
27 [22-33]
Nivolumab的安全性可管理，且与既往报告一致
大部分治疗相关AE发生在早期，前3个月内
Nivolumab是第一个在大规模随机研究中表明对既往治疗晚期胃或胃食管结合
部腺癌有生存获益的免疫检查点抑制剂
其他研究正在进行中，包括用于一线治疗和非亚裔患者
Boku N, et al. 2017 ESMO Abstract 617O.
HR, 0.62(95% CI, 0.50-0.76) P<0.0001
100
ORR, n(%) 95% CI P值
BOR, n(%) CR
Nivolumab( N=268)
安慰剂 (N=131)
31(12)
0
8-16
0-2.8
<0.0001
0
0
80
PR
31(12)
0
SD
77(29)
33(25)
60
0 0 0 2(1) 1(<1) 0 0 0 0 0 0
8 Boku N, et al. 2017 ESMO Abstract 617O.
ATTRACTION-02： Nivo相关不良反应发生时间
出现首例事件的患者数(按类别)
45 40 35 30 25 20 15
10 5 0 0-3
>3-6
Boku N, et al. 2017 ESMO Abstract 617O.
Boku N, et al. 2017 ESMO Abstract 617O.
5
ATTRACTION-02 缓解率与总生存
OS(%)
中位随访: 15.7 个月(范围, 12.1-27.2)
中位 OS, 月(95% CI)
Nivolumab(N=330)
5.3(4.6-6.4)
安慰剂(N=163)
4.1(3.4-4.9)
胃癌免疫治疗进展
NP/NIV/3339/07/23/18-07/15/19
1
Disclaimer
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74(45) 74(45) 15(9)
48(29) 115(71)
135(83) 12(7) 16(10)
发生转移的器官(≥2), n(%) 既往治疗方案, n(%)
2 3 ≥4 PD-L1表达可评估,an(%) ≥1% vs <1% ≥5% vs <5%
Nivolumab (N=330)
246(75)
允许患者在初始RECIST v1.1定义的疾病进展后(研究者评估)继续治疗，前提是患者有临床获益且可耐受研究药物
Kang YK, et al. 2017 ASCO-GI Oral presentation. 4
ATTRACTION-02 基线特征
中位年龄(范围), 岁 男性, n(%) 国家, n(%)
• 中位随访5.6个月（范围：0.5~24.7个月） • 42%的患者靶病灶体积较基线时缩小 • 中位缓解持续时间（DOR）：14.2个月
（95% CI：2.4~19.4+个月）
• 中位PFS：2.0个月（95% CI：2.0~2.1个月）
– 6个月PFS率：14.6%
• 中位OS：5.5个月（95% CI：4.2~6.5个月）
10 8 4 2 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
7
PD-L1可检测患者(n = 192)
Boku N, et al. 2017 ESMO Abstract 617O.
7
ATTRACTION-02 治疗相关不良反应
事件，n(%)
任何治疗相关AE 治疗相关严重AEs 导致停药的治疗相关AEs 导致剂量延迟的治疗相关AEs 治疗相关死亡 治疗相关AEs(>2%)
34 [26-42]
19 [12-28]
a经确认的治疗反应; bPD-L1阳性定义为联合阳性评分（CPS）≥ 1（相当于既往报告的CPS ≥ 1%），CPS = PD-L1阳性细胞的数目 (肿瘤细胞, 淋巴细胞以及巨噬细胞) 除以肿瘤细胞总数×100; c CR +PR + SD ≥ 2个月。 数据截止日期：2017年4月21日
PD-L1 <1%
PD-L1 ≥1%
100
中位OS, 月 (95% CI)
90
nivolumab (n = 114)
6.1 (4.8–8.6)
80
安慰剂 (n = 52)
4.2 (3.0–6.9)
70
风险比, 0.71 (95%
60
CI, 0.50–1.01)
中位OS, 月(95% CI) 100
90