来氟米特片(爱诺华)

来氟米特片
曾用名爱诺华说明书
英文名 LEFLUNOMIDE TABLETS
拼音名 LAIFUMITE PIAN
药品类别解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药
性状本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色。

药理毒理
本品为一个具有抗增殖活性的异口恶唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。

体内外试验表明本品具有抗炎作用。

来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物 A771726(M1)而产生。

药代动力学本品口服吸收迅速，在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726 （M1），口服后6～12小时内A771726的血药浓度达峰值，口服生物利用度约 80%，吸收不受高脂肪饮食影响。

单次口服50或100mg后24小时，血浆A771726 浓度分别为4或8.5μg/ml。

A771726主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织分布较少；A771726血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%，稳态分布容积为 0.13L/kg。

A771726在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，其半衰期约10 天。

适应症
适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。

用法用量
由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。

为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg(5片)，之后给予维持剂量一日20mg(2片)。

在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。

建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg，之后给予维持剂量一日20mg或10mg。

不良反应
主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。

在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率≥ 3 ％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。

以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。

禁忌症
对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。

注意事项
（1）临床试验发现来氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。

检查间隔视病人情况而定。

（2）严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。

用药前及用药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。

如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：
①如果ALT升高在正常值的2倍(＜80U／L)以内，继续观察。

②如果ALT升高在正常值的2-3 倍之间(80-120U／L)，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持 80-120U／L之间，应中断治疗。

③如果ALT升高超过正常值的3倍(＞120U／ L)，应停药观察。

停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人 ALT不会再次升高。

（3）免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。

（4）如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：①若白细胞不低于3.0×109／L，继续服药观察。

②若白细胞在2.0×109／L一3.0× 109／L之间，减半量服药观察。

继续用药期间，多数病人可以恢复正常。

若复查白细胞仍低于3.0×109／L，中断服药。

③若白细胞低于2.0×109/L，中断服药。

建议粒细胞计数不低于1.5×109/L。

（5）准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。

（6）在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

儿童用药
对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不要使用本品。

老年患者用药
药物相互作用文献资料报道：（1）考来烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭，血浆中Ml浓度很快减少。

（2）肝毒性药物来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应，同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗，但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。

在小样本(30例)来氟米特和MTX联合用药的研究中，
有5例肝脏酶出现2～3倍升高。

其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高都得到恢复。

另外5例升高大于3倍，其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高也都得到恢复。

（3）非甾体抗炎药物在体外一系列临床研究中，Ml 可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%～50％，此临床意义还不清楚。

但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例，没有发现有特殊影响。

（4）甲苯磺丁脲在一系列临床研究中发现，Ml可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%～50％，此临床意义还不清楚。

（5）利福平单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用，M1峰浓度较单独使用来氟米特升高(约40％)，由于随着利福平的使用，Ml浓度可能继续升高，因此当两药合用时，应慎重。

药物过量据文献报导，如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭加以消除。

方法：1)口服考来烯胺(8g，3次／24小时)，24小时内M1血浆浓度降低约 40％，48小时内降低大约49一65％。

连续服用11天，M1血浆浓度可降至0.02 μg／m1以下。

2)通过胃管或口服给予活性炭(混悬液)，每6小时50克，24小时内M1血浆浓度降低37％，48小时降低48％。

如果临床上需要，这些措施可以重复使用。

贮藏密封，遮光，阴凉干燥处保存。

来氟米特片（Leflunomide，爱若华）能明显改善类风湿关节炎的症状和体征，提高病人生活质量，阻止骨质破坏，减少致残，有效率达85.7%。

爱若华副作用轻且可逆，是世界公认的第一个专门用于治疗类风湿关节炎的药物。

爱若华是可有效控制病程及阻止骨质破坏的改善病程药。

另外有研究表明，爱若华能显著缓解强直性脊柱炎的关节疼痛，改善强直性脊柱炎的功能指数和疾病活动度，并能减少患者血沉、C反应蛋白，晨僵时间等。

来氟米特(1eflunomide)的作用机制和临床应用
来氟米特(1eflunomide)与其他免疫抑制剂相比，具有多环节作用(抑制嘧啶合成、抑制蛋白酪氨酸激酶活性等)的特点，并具有抗病毒作用。

它最初用于类风湿性关节炎的治疗，以后也用于治疗其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)等。

由于该药独特的免疫抑制作用，其在器官移植中的应用日益受到重视，相关研究也取得一定进展。

本文就来氟米特的作用机制及临床应用进行综述。

1 分子结构及药代动力学
米氟米特是人工合成的异恶唑类药物(合成序号HWA-486)，分子结构为N-(4-trifluo-Methylphenyl)- 5methlisoxaZol-4-Cardoxamide，化学名称为[N-(4-三氟-甲苯)-5-甲基异口恶唑-4-咪唑羧酰胺](图1)，分子量270。

几服后95％以上在胃肠道和肝脏内分解代谢，其异恶唑环被打开，形成活性产物丙二酸次氮酰胺 (A771726，图2)。

口服来氟米特6～12 h后人体内A771726达到峰浓度，平均半衰期15天(个体差异范围5～40天)。

人体内A771726吸收后主要分布于肝、肾及皮肤组织。

来氟米特代谢产物大部分与白蛋白结合(>95％)，并可经肝肠循环被再吸收，造成半衰期延长，体内43％从尿中排泄，48％从胆汁经粪便排泄。

图1 氟米特的分子结构
图2 氟米特体内代谢形成丙二酸次氮酰胺
2 主要作用机制
2.1 抑制核苷酸代谢来氟米特的活性代谢产物A771726可以高效、特异、非竞争性地抑制线粒体内二氢乳酸脱氢酶(DHODH)活性。

DHODH是嘧啶核苷酸从头(de nowo)合成途径的限速酶之一，被抑制后嘧啶核苷酸从头合成途径在早期即被中止。

静息淋巴细胞主要通过补救合成途径获取细胞代谢所需嘧啶核苷酸，但在免疫激活状态下，淋巴细胞对于嘧啶核苷酸的需求增加至静息状态下的8倍以上，此时淋巴细胞增殖和各种免疫功能的完成都需要启动从头合成途径补充嘧啶核苷酸。

在来氟米特作用下，淋巴细胞从头合成途径被抑制，而补救合成途径无法满足激活状态下的代谢需要，淋巴细胞内嘧啶核苷酸
参与的多种代埘活动停滞，基因转录、表达均受到抑制，糖蛋白、糖脂的糖基化受到影响，淋巴细胞增殖停止、细胞膜合成受限、抗体和淋巴因子合成分泌受到抑制，IL2-R等细胞表面受体表达也受到影响。

来氟米特同样抑制骨髓细胞、内皮细胞等细胞内的DHODH，但淋巴细胞外的多种体细胞仅通过嘧啶核苷酸补救合成途径即可满足代谢需要，从头合成途径抑制后受影响较小，因而来氟米特的抗代谢作用表现出相对的特异性。

来氟米特使B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖都停止在Gl期，从而抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应。

体外研究还显示，B淋巴细胞对于嘧啶核苷酸从头合成途径受抑制的反应比T淋巴细胞更加敏感。

来氟米特对DHODH的抑制作作用外源性嘧啶核苷酸可以阻断，显示非竞争性的特点。

图3 来氟米特抑制嘧啶核苷酸代谢机制示意图
2.2 抑制NF-κB活性免疫反应中淋巴细胞接受第一和第二信号并完成细胞内信号传导后进人基冈转录和表达阶段。

特定基因序列的转录需要启动子与转录岗子(transCription faCtor，TF)，包括NF-κB、NF-AT的结合。

NF-κB是一种分布广泛和作用十分重要的转录因子，参与调节细胞组织相容性抗原 (MHC)表达、淋巴因子合成分泌和细胞增殖等多种细胞活动。

静息状态下细胞浆内NF-κB出与其抑制因子IκB结合形成复合物，处于抑制状态。

在TCR所启动的细胞内信号传递过程中，IκB被降解而使NF-κB活化，后者再以亚单位的形式向细胞核内转移，完成转位(transloCation)，与启动子结合，活化RNA聚合酶，启动基因转录。

研究证实，来氟米特可以在活化和转位两个环节上抑制NF-κB的活化，首先它抑制IκB降解酶，使活化淋巴细胞中NF-κB无法摆脱抑制状态。

其次，它可以抑制NF-κB亚单位向细胞核内的转移，使已活化的NF-κB 无法发挥作用。

2.3 抑制蛋白酪氨酸激酶活性静息淋巴细胞的激活需要双重信号系统作用。

T淋巴细胞借助TCR识别由MHC携带的抗原肽，通过TCR.-CD3复合体识别抗原特异性信号(第一信号)，CD28为主的表面分子，识别相应配体B7，传递非特异性协同刺激信号(第二信号)。

上述活化信息经过信号转导(signaltransduction)转化为细胞内一系列紧密连接的生化反应，最终启动基因的转录激活，从而开始细胞增殖、淋巴凶子合成、细胞亚群分化、免疫记忆形成。

细胞内信号转导涉及多种蛋白质的磷酸化和脱磷酸化，由相应的蛋白质激酶和磷酸酶催化。

蛋白酪氨酸激酶(protenin—tyrosine kinase，PKT)是使蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化的一类专一性的蛋白酶，在信号转导的上游阶段发挥重要作用，分为Src、Csk、Syk、Jak等4个亚家旅。

米氟米特可以抑制多种蛋白酪氨酸激酶，从而在信号转导的早期阻止特异性的和非特异|生的T淋巴细胞活化。

来氟米特可以抑制结合于CD4和TCR-CD3复合体的蛋白酪氨酸激酶Src家族Fyn(p59Fy6)和Lck (p56Lck)的活性，使淋巴细胞无法将MHC/抗原肽复合体所携带的活化信息通过蛋白酪氨酸激酶Fyn和Lck的作用向下游传递，阻断早期阶段抗原识别所启动的信号转导。

由于CD4和TCR-CD3分子内侧的SrC家族蛋白酪氨酸激酶同时也参与CD28分子酪氨酸残基的磷酸化，因此来氟米特对Fyn蛋白和Lck蛋白的抑制也间接地作用于第二信号系统启动的信号转导。

来氟米特抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用对于细胞因子启动的非特异性T淋巴细胞激活也有重要影响。

多种细胞因子与淋巴细胞表面相应受体结合后通过受体内侧连接的Jak家族蛋白酪氨酸激酶启动信号转导过程，最终通过相应的转录因子启动基因转录与表达。

来氟米特对于Jak家族中的Jakl和Jak3有明显的抑制作用，使淋巴因子启动的活化信息传导在早期即被阻断，抑制IL-2、IL-4、IFN-γ等多种淋巴因子对于T淋巴细胞的激活。

来氟米特对于蛋白酪氨酸激酶的抑制作用见于多种PKT家族成员，但具体作用机制有待进一步研究。

体外研究发现来氟米特抑制蛋白酪氨酸激酶所需的药物浓度远远高于抑制DHODH所需药物浓度。

它的这一作用特点显示在不同剂量药物治疗中可能侧重于不同的效应途径发挥免疫抑制作用。

2.4 对Th淋巴细胞亚群分化的调节作用 CD4+淋巴细胞分为不同亚群，其中Th1淋巴细胞以分泌IL-2、TFN-γ为主，激活巨噬细胞，刺激IgG1和IgG3的合成，而Th2淋巴细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等淋巴因子，辅助B淋巴细胞功能，诱导抗体转化为IgE、IgG2和IgG4。

体内和体外试验显示来氟米特可以减少记忆CD4+淋巴细胞激活，Th1生成减少而对Th2细胞影响较小，因此体内’Th1／Th2细胞比例发生变化，免疫调节作用为主的Th2淋巴细胞占优势，淋巴细胞亚群分布变化伴Th1细胞抑制，淋巴因子和(或)抗体的合成分泌发生改变，产生免疫调节作用。

体外培养细胞中加入外源性嘧啶核苷酸可
以逆转来氟米特引起的Th细胞碰群变化，显示该药对Th细胞分化的调节与其抑制DHODH有关。

2.5 抗病毒作用来氟米特另一特点是它抑制病毒的复制。

体外研究发现，其代谢产物A771726可以抑制脐带上皮细胞和纤维母细胞中人类巨细胞病毒(CMV)的传播，而且该作用不被外源性嘧啶核苷酸逆转，也不影响巨细胞病毒pp65蛋白表达，显示来氟米特对病毒的抑制作用并不依赖于DHODH的抑制，也不同于更昔洛韦等抗病毒药物对病毒DNA转录表达的抑制。

电镜检查进一步发现，在A771726处理的CMV感染细胞中，胞浆中的病毒体形态明显异常，病毒颗粒无法完成组装，表明来氟米特主要通过十扰受感染细胞胞浆中病毒衣壳组装而发挥抗病毒作用。

动物实验证实，用该药治疗后，细胞内CMV水平明显下降(下降75％～99％)。

3 临床研究
3.1 类风湿性关节炎治疗来氟米特最早应用于类风湿性关节炎的治疗，目前对其认识大多数来自于这一领域的应用研究。

Th1淋巴细胞在介导类风湿性关节炎组织损伤中起重要作用，激活Thl细胞与单核细胞间的信息传递，诱导TNF-α、IL-1等炎症因子的释放，继而启动金属蛋白酶(MMP)、前列腺素E2(PGE2)和肌IL-6的合成释放，最终导致以骨关节组织破坏、滑膜组织增厚为主要病理变化的免疫损伤。

类风湿性关节炎的致病机制及病理改变主要包括①局部PGF2参与骨关节矿物质面的溶解吸收；②MMP对细胞外基质的降解；③IL-6启动的骨骼吸收④滑膜细胞增生和炎性细胞(如单核细胞、淋巴细胞)局部浸润造成滑膜组织增厚。

多项大样本的临床研究证实，来氟米特对类风湿性关节炎有良好的疗效，可以缓解患者关节症状，减轻骨关节面破坏。

首先，它可以抑制淋巴细胞表面相关受体表达，单核细胞无法与T淋巴细胞结合，进而抑制INF-α、IL-β等细胞因子释放，在免疫反应的上游抑制免疫损伤性反应的发生；其次，它通过抑制DHODH和COX2而减少滑膜细胞合成、释放MMP、PGE2和IL-6，减轻基质降解。

此外，来氟米特还可以通过调节Th淋巴细胞亚群，Th1淋巴细胞相对减少，类风湿性关节炎患者的症状得到缓解。

3.2 其他自身免疫性疾病的治疗因为有多环节作用的免疫抑制机制和明确的免疫抑制敛果，该药在自身免疫性疾病中的治疗受到关注。

该药可以有效缓解轻中度SLE患者的临床症状。

其他前瞻性的临床研究也证实它可以缓解SLE患者病情，狼疮活动性指数降低。

米氟米特对自身免疫性疾病患者长期预后的影响还有待进一步观察。

3.3 器官移植中的应用临床研究早期来氟米特对移植器官排斥反应的疗效即受到普遍关注。

动物实验证实该药可以有效预防和治疗肾移植术后急性排斥反应。

它对T淋巴细胞和B淋巴细胞均有抑制作用，可以拮抗细胞性和体液性急性排斥反应。

此外，研究发现来氟米特可以抑制平滑肌细胞增殖。

动物实验还证实术后早期应用来氟米特或其小剂量联合环孢素，可以缓解甚至部分逆转慢性排斥反应，移植器官中血管壁增厚、间质纤维化等得到不同程度改善。

来氟米特一方面与其他细胞毒药物(MMF、Aza等)一样可以抑制淋巴细胞代谢，另一方面又可抑制细胞内信号转导的多个环节，与钙调神经阻滞剂有协同作用。

因此，在多种免疫抑制剂组合方案中占有一席之地，为个体化免疫抑制治疗，减轻或预防其他免疫抑制剂的副作用提供了新的选择。

来氟米特在人类同种异体移植中的应用尚处在起步阶段，研究显示它与环孢素/FK506、强的松联合可以应用于肾移植术后免疫抑制治疗。

此外，慢性移植物失功患者中应用该药替换MMF或Aza，不但可以延缓肾功能不全的进展，还可以在不增加移植物排斥反应的前提下减少强的松和CsA/FK506的用量。

3.4 副作用来氟米特具有非常独特的药代动力学特征一长达两周的半衰期，因此，它可以维持长时间稳定的血药浓度，但也因为代谢率低，体内清除慢而限制了它在临床中的应用。

来氟米特治疗类风湿性关节炎的研究显示主要的副作用为恶心(13％～18％)、过敏(11.2％～13％)、感染(11.2％～31％)。

但另有研究显示应用不同方案来氟米特治疗的器官移植患者在临床观察过程中没有表现明显的感染症状，不同药物治疗方案中该药导致的副作用发生率也有所差异。

此外不同器官移植受者对该药副作用的易感性也不同，在肾移植受者中，该药副作用表现为贫血发生率高而且较严重，而在肝脏移植受者它的副作用则以肝酶升高为主。

早先报道该药较多的副作用以严重肝功能损害为主，近来日本学者报道服用来氟米特1l位患者出现新发或加重的间质性肺炎，其中5例死亡，虽然目前尚未有确切的研究证据表明该药与间质性肺炎有直接关联，但是尚不能完全排除间质性肺炎源于继发机会感染的可能。