肾移植术后真菌感染与防治

SOT受者IFI流行病学特点
• 念珠菌和曲霉菌感染占SOT患者IFIs总量的80％以上
• 曲霉病是肺移植受者IFI主要病原体是曲霉菌，其他SOT受者 的IFIs主要来源于念珠菌感染（P<0.0001）
• 院内感染、受者、供者来源感染和社区感染都能导致IFIs
• IFI在小肠移植中发病率最高，在肝移植受者中死亡率最高
• 流行病学特点
• 治疗的难题
• 防治策略
ü 预防的目标人群 ü 抗真菌治疗的时机 ü 抗真菌治疗的药物选择
SOITF受I防者治IFI策的略防治策略
• 针对传播路径——积极预防，阻断真菌传播 • 针对特殊人群——合理选药，获取最大效益 • 针对高危因素——及早预判，降低发病率。 • 把握治疗时机——及早治疗，改善临床转归
1. Garey et al. Clin Infect Dis 2006. 43:25–31; 2. Morrell et al. AAC 2005. 49:3640-3645
常用抗真菌药物对念珠菌血症的疗效
研究用药
有效率
Lancet 2007, 369:1519
米卡芬净100 vs 两性霉素B脂质体3 mg/kg
复旦大学附属
中山医院 器官移植中心
ZHONGSHAN HOSPITAL
上海市新发与再现传染病研究所 上海噬菌体与耐药研究所
器官移植术后侵袭性真菌感染 的预防与治疗策略探讨
朱同玉
上海市公共卫生临床中心 复旦大学附属中山医院
上海市器官移植重点实验室
2017年10月13日
目录
实体器官移植
（Solid organ transplantation, SOT）
念珠菌
曲霉菌
隐球菌
结核菌
Fishman JA. Infection in Organ Transplantation. Am J Transplant. 2017 Apr;17(4):856-879.
小肠、肺、肝脏等移植受者IFI发病率高
发 病 率 (%)
Pappas PG et al. Invasive Fungal Infections among Organ Transplant Recipients: Results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1101–1111.
J Infect Dis. 2004;36(5):372-9 N=70
J Infect 2006;53:337 N=22
器官移植受者死因分析
Cervera C et al. Epidemiology and risk factors for late infection in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2011 Dec;13(6):598-607.
• 器官损害（透析/机械通气）、中性粒细胞缺乏、氟康唑耐药 等是IFI死亡的主要预测因子
Pappas PG et al. Invasive Fungal Infections among Organ Transplant Recipients: Results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1101–1111. Andes DR et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2010. Jun;12(3):220-9.
器官损害、糖尿病和诊断时机延误是IFI死亡 的主要预测因子
肝/肾/肺脏移植受者IFI的12周死亡的主要预测因子
依赖透析和/或机械通气
Andes DR et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2010. Jun;12(3):220-9.
侵袭性真菌感染
（Invasive Fungal Infection, IFI）
• 流行病学特点 • 治疗的难题 • 防治策略
侵袭性真菌感染是公共健康的一大威胁
Benedict K et al. Emerging issues, challenges, and changing epidemiology of fungal disease outbreaks. Lancet Infect Dis. 2017 Jul 31. pii: S1473-3099(17)30443-7.
目录
实体器官移植
（Solid organ transplantation, SOT）
侵袭性真菌感染
（Invasive Fungal Infection, IFI）
• 流行病学特点 • 治疗的难题 • 防治策略
IFI诊断困难
• 临床表现非特异性 • 影像学表现非典型性
– 部分患者出现的肺部浸润灶，原因除IFI外，还可能是多重耐药 的细菌、肺囊虫、病毒、机化性肺炎、放射性肺炎等
Source
Fungus
念珠菌（非白色念珠菌）
曲霉菌
毛霉菌
耶氏肺孢子菌
隐球菌
Fishman JA. Infection in Organ Transplantation. Am J Transplant. 2017 Apr;17(4):856-879.
器官移植术后真菌感染主要由念珠菌和曲霉 菌导致
IFI治疗越早，预后越好
死亡率与开始抗真菌治疗时间显著相关（2项回顾性群组研究结果）
P=0.0009
P=0.018*
230 例ICU念珠菌血症患者，分别在第一次血 培养阳性结果获知的当天、延后1天、2天和3 天以上予以氟康唑治疗1
157 例念珠菌血症患者，分别在获知第一次 血培养阳性结果的12h内、12-24 h、24-48 h和48 h以上开始抗真菌治疗2
脉给予大剂量的复方新诺明、糖皮质激素的治疗，同时减小免疫抑制 药物的剂量。*（1C） • 对于患有中度或重度PCP（PaO2 <70 mmHg或肺泡－动脉氧分压差 >35 mm Hg）的肾移植受者，推荐使用糖皮质激素治疗。*（1C）
实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南.中华器官移植杂志.2009;30(7):440-441. * Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group, Am J Transplant.2009;9 Suppl 3:S1-155.
IFI患者服用药物之间存在复杂的相互作用
l 免疫抑制剂、抗感染药物、维持器官功 能的药物、基础疾病治疗药物等每人用 药品类近30种
l 51.4%发生了两种或两种以上的相互作 用，60.0%存在1或2种相互作用； 22.9%的患者发生相互作用3～5次
SSOOTT患受者者IIFFII治治疗疗面的难临题的问题
CID 2003 , 36:1221
氟康唑 800 vs 氟康唑+两性霉素B 0.7 mg/kg 57% vs 69%
常用抗真菌药物对曲霉病的治疗
临床试验
NEJM 2002,347:408 N=277
CID 2004:39:1563 N=83
J Infect. 61(5):410-418 N=107
Source
Virus
移植术后感染时间表
Fishman JA. Infection in Organ Transplantation. Am J Transplant. 2017 Apr;17(4):856-879.
Parasite Bacteria Fungus
器官移植术后常见的侵袭性真菌感染时间表
Fishman JA. Infection in Organ Transplantation. Am J Transplant. 2017 Apr;17(4):856-879.
KIDGO推荐的IF肾I防移植治术策后略真菌感染预防办法
• 耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）
1. 推荐移植术后至少3~6个月内每天服用复方新诺明以预防PCP。（1B） 2. 建议所有肾移植受者在急性排斥期间和接受相应治疗后至少6周内每 天服用复方新诺明以预防PCP。（2C）
• 早期诊断困难，容易延误治疗时机 • 器官损害发生率高，影响IFI疗效 • 治疗药物繁杂，药物间相互作用影响IFI疗效 • IFI治疗药物安全性较低，患者耐受性较差
目录
实体器官移植
（Solid organ transplantation, SOT）
侵袭性真菌感染
（Invasive Fungal Infection, IFI）
阻断I侵F袭I防性治真策菌的略传播途径
• 完善医院卫生环境百度文库
注重消毒杀菌，谨慎利用负压病房
• 杜绝医疗产品污染
严格监管力度，保障药物安全
• 防止受者和供者来源的污染
完善术前诊断，及时药物预防
实体器官移I植FI供防体治来策源略的真菌感染实例
A: 肾移植供体携带的念珠菌（Candida glabrata）感染导致的血管吻合。 B: 肝移植受者发生曲霉菌（Aspergillus fumigatus ）肺炎并传播到中枢神经系统
IFI死亡率高，以肝脏移植受者最高
不同器官移植受者IFI的12周Kaplan-Meier存活曲线
器官移植受者IFI 12周死亡率达29.6% 其中，肝移植受者死亡率最高，P=0.05
肾脏
肝脏
肺脏
心脏
其他
Andes DR et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2010. Jun;12(3):220-9.
89.6% vs 89.5%
CID 2007 , 45:883
米卡芬净100-150 vs 卡泊芬净 70/50
76%-71% vs 72%
NEJM 2002 , 347:2020-9 卡泊芬净70/50 vs 两性霉素B 0.6-0.7 mg/kg 73% vs 62%
Kullberg ECCMID , 2004 伏立康唑200 bid vs 两性霉素B 氟康唑 400 66% vs 71%
Saner FH,et al. Minerva Gastroenterol Dietol.2010. 56(3):355-65.
SOT患者容易伴发器官功能障碍
• 移植物功能障碍
移植物功能尚未恢复或延迟恢复
• 移植后并发症
其他器官移植后伴发的肝、肾功能损害
• 肝、肾功能损害严重影响SOT受者抗真菌治疗效果
• 念珠菌感染
1. 对于肾移植术后1-3个月及接受抗淋巴细胞抗体治疗后1个月的受者， 建议口服克霉唑锭剂、制霉菌素或氟康唑预防口腔、食道念珠菌。（2C）
高I危FI人防群治和策高略危因素
• 接受强化诱导治疗的免疫高危移植受者 • 移植前有明确的真菌定植或感染史 • 多器官联合移植 • 术后发生严重排斥反应，接受多疗程、超常规剂
量冲击治疗 • 器官损伤，年龄>60岁或婴幼儿，糖尿病患者等
IF药I防物治选策择原略则
• 与免疫抑制剂相互作用少，安全、高效、低毒。 • 白色念珠菌感染用氟康唑，伊曲康唑、伏立康唑等可作为较广谱抗真
菌药物应用 • 棘白菌素类相对安全性较好，可用于高危人群做预防用药 • 对于经支气管肺泡灌洗或肺活检证实患有PCP的肾移植受者，推荐静
• 真菌培养阳性率低 • G试验和GM试验假阳性率较高 • PCR（敏感性92.3%，特异性94.6%）技术可快速、早
期诊断IFI，但尚未应用于临床
实体器官移植术后早期感染实例
曲霉菌感染：严重延误诊断是成功治疗侵袭性曲霉病的一个主要障碍
A，B：支气管镜——曲霉感染
C：CT——可疑肺部曲霉菌感染病灶(箭头)