实体器官移植术后真菌感染

病原学诊断
• 通过痰液排出菌量少,加之患者无痰或少痰,因此痰的PC 检出率低,一般痰液检查达不到诊断要求。 • 诱导痰可提高痰检的阳性率,由于规范操作不一,阳性率可 为15 %～90 %。 • 支气管灌洗液(BALF) 是确诊PCP 的基础方法,BALF检查 的阳性率可达86 %～96 %。 • 施行经支气管镜或经皮针刺肺活检( TBLB) , 在组织切片 中检查PC , 其结果与BALF 法接近, 阳性率达90 %～95 % ,BALF及TBLB 联合检查, 阳性率可接近100 %。
• 可缓解缺氧,改善症状,减轻肺纤维化,并降低磺胺药物治 疗的不良反应,从而改善患者的预后。 • 专家共识建议： 40mg Bid d1-5；40mg qd d6-10；20mg qd至第21d
卡泊芬净用于治疗PCP停留在case report
• 患者男性，45岁，因血液病骨髓移植并发PCP， 用SMZCo，3.84g/d治疗，因骨髓毒性被迫停药， 改用卡泊芬净，首次70mg/d，以后50mg/d，1周 后递减剂量，疗程共43天，影像学完全恢复正常。
仅适用于侵袭曲霉感染，特治星等药物会影响结果
• 呼吸道真菌定植会明显提高葡聚糖抗原的水平 • 肺移植后侵袭性真菌感染患者，G试验阴性预测值97%， 阳性预测值仅为9%。
确诊真菌感染
• 深部组织感染
• 真菌血症 • 导管相关真菌血症
目标治疗
临床诊断侵袭性真菌感染
微生物学
抢先治疗
拟诊侵袭性真菌感染
实体器官移植术后真菌感染
SICU 屠国伟
移植后抗感染治疗的挑战
• 病原体的载量负荷
• 抗感染治疗的复杂性（尤其是真菌） • 潜在的病原谱广泛 • 治疗时机与预后相关
SOT术后真菌感染的危险性
• 免疫抑制的状态
• 环境暴露 • 医源性因素 • 微生物的进化
PATHOGENESIS
Microbe
Inoculum or Organisms Virulence Latency
器官功能不全患者药物调整
血液净化
• • • • 两性霉素B含脂质剂不需要调整 氟康唑能被清除，需在透析后常规给药一次 伊曲康唑不受影响，血透前用药已清除β环糊精 伏立康唑、卡泊芬净不受影响
抗真菌药物的作用机理
Thank you
END
• 10％～39％的早期PCP患者胸片表现正常或接近 正常。
双肺对称性、以肺门为中心网结节病变
双肺对称性、以肺门为中心渗出性病变
胸部CT的典型表现：
①间质性病变影,小叶间隔增厚; ②磨玻璃样影,片状、大片状模糊状影,不掩盖血管纹理; ③马赛克样影,斑片状磨玻璃样影及网络状影相间存在; ④常累及双肺,呈弥漫性及对称性分布,肺尖及肺底少有 病变累及。
DISEASE DETERMINANTS
Host
Defense Mechanisms
SOT术后真菌感染的高危时间点
• 移植1月内：
外科手术相关 供体器官携带 受者术前潜伏感染
SOT术后真菌感染的高危时间点
• 移植1~6月
免疫抑制强度 各种机会感染高发：曲霉、CMV、HHV、HSV等
SOT术后真菌感染的高危时间点
侵袭性曲霉菌感染
• 高危因素
白细胞功能下降 长期使用激素
• 血行感染的三大特征
组织梗死 组织出血 广泛播散
症 状
• • • • • • 咳嗽 咳出血性或褐色粘痰 发热 浑身不适 气喘 体重下降
侵袭性曲霉菌致病过程
侵袭性真菌感染的诊断
侵袭性曲霉菌感染
影像学特征： 早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征；新月形 空气征；实变区域内出现空腔等
胸片: 双肺间质纹理厚,以双下肺较明显 肺CT-1: 双肺弥漫间质炎症并局限性肺气肿 肺CT-2: SMZco治疗1个月后复查,双肺间质炎症改变明显改善
实验室检查
• 白细胞计数正常或减少 • 血清乳酸脱氢酶(LDH) 上升
• 动脉血氧分压及氧饱和度下降
病原学诊断
• PCP 的临床及实验室检查均不具特异性,故其确诊有赖 于病原体的检出。 • 实验室尚不能对PC 进行培养,主要通过涂片银染色镜检。 PC 主要在肺泡内繁殖,滋养体附着肺泡上皮细胞,进入支 气管多为包囊。因此,难以检查到滋养体,多仅发现包囊。
双肺对称性、以肺门为中心渗出病变
胸部CT的不典型表现（约占患者的10%）
①病变不对称性,累及肺尖及肺底部; ②肺叶、段或孤立性病变; ③肺囊性或蜂窝状空洞; ④胸腔内淋巴结肿大和/ 或少量胸腔积液; ⑤可并发间质性肺气肿、气胸或纵隔气肿。
胸片: 双肺间质纹理增厚,伴左下肺斑片影 肺CT-1: 双肺间质增多紊乱,肺野内见大量斑片状及条索状高密度影 肺CT-2: SMZco治疗1个月后复查,双肺间质病变明显改善
经验性治疗
微生物学
对拟诊IFI的治疗依据
• 真菌在高危患者中发病率高
• 定植还是侵袭性感染很难区分 • IFI诊断困难 • 延迟治疗可明显增加死亡率
器官功能不全患者药物调整
• 肾功能不全
氟康唑： Ccr大于50不需要调整；小于50减半 伊曲康唑：Ccr小于30停药 伏立康唑：Ccr小于50停药 卡泊芬净：无需调整
• 6个月后
移植器官的功能差异显现 排斥反应治疗带来的感染代价
SOT易导致患者发生侵袭性真菌感染
30% 26.1% 25% 25.0%
21.0%
20%
检出率(%)
15% 10% 5% 0% 总计 肾移植 肝移植
14.3%
13.2%
肺移植
心脏移植
一项对243例实体器官移植患者的尸检研究结果
Walayama M et al. Kansenshogaku Zasshi. 2000;74(4):378-86.
• • • • C. albicans: 65% C. glabrata: 21% Mortality: 36.1% Non-albicans species and prior prophylaxis correlated with poorer outcome
Husain et al., Transplantation 2003; 27: 2023-2029
念珠菌致病的过程
COLONISATION
MUCOSAL INVASION DISSEMINATION ORGAN INFECTION 1 2 3
移植后侵袭性念珠菌病原谱
• Prospective, multicenter, case-controlled study • 35 consecutive liver transplant recipients • Significant predictors:
晕轮征
实变
新月征
Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9
侵袭性曲霉菌感染
隐球菌
• 高发人群
HIV 血液系统肿瘤 化疗 器官移植 糖尿病 药物：激素、抗体治疗
隐球菌
• • • • • 症状不一：无症状定植、亚急性起病、呼吸衰竭 无典型影像学特征 HIV：隐球菌脑膜炎发病率低 非HIV：隐球菌脑膜炎发病率高 脑部CT检查、腰穿
• 主要症状为咳嗽、常为刺激性干咳，后期有少量粘液痰； 发热、多为持续性高热；呼吸困难进行性加重。 • PCP三联征：咳嗽、发热及呼吸困难
• 体征：肺部阳性体征缺少或闻及少许散在湿罗音。 • 症状和影像学的严重程度与体征不一致
影像学检查
• 两肺弥漫性网状、小结节间质性浸润征象，双肺 弥漫性斑片状磨玻璃样影，始于肺门向外弥漫呈 蝶形磨玻璃样影。
• 危险因素：肾功能不全、既往氟康唑预防用药史 • 对氟康唑天然耐药
IDSA念珠菌感染的治疗建议
• 病情稳定的念珠菌和未接受唑类治疗的患者 氟康唑或卡泊芬净或米卡芬净或阿尼芬净 • 病情不稳定和病原体不明的念珠菌血症 两性霉素B或卡泊芬净或米卡芬净或阿尼芬净 • 白念和热带念珠菌引起的念珠菌血症 氟康唑或卡泊芬净或米卡芬净或阿尼芬净 • 近平滑念珠菌引起的念珠菌病：氟康唑、两性霉素B • 光滑念珠菌引起的念珠菌血症：棘白菌素类、两性霉素B • 克肉念珠菌引起的念珠菌血症：棘白菌素类、两性霉素B
非白色念珠菌感染
• 病情更重、更早发病 • 合并粒细胞缺乏症更少 • 危险因素：
骨髓移植 氟康唑使用史 糖皮质激素使用 中心静脉导管 念珠菌尿
光滑念珠菌
• • • • • 仅次于白念 容易附着于导管并存活 对氟康唑耐药率10%~15% 死亡率与白念无差别 危险因素：
年龄大于60岁 近期腹部手术史 近期使用头孢菌素 …….
热带念珠菌
• 东南亚、中东、南美洲分离率高达36% • 特点：年龄大、癌症患者、腹腔途径感染
近平滑念珠菌
• • • • 广泛存在于自然界 可在人体粘膜表面、皮肤和指甲定植 致病特征：在内置导管表面形成生物膜 危险因素：留置导管、全胃肠外营养、恶性肿瘤
Leabharlann Baidu
克柔念珠菌
• 好发于免疫功能受损：HIV、 器官移植、白血病
念珠菌血症是否一定需要治疗？
• 血培养阳性可能：致病菌？污染？一过性？
• 真菌血症继发其他疾病（如心内膜炎等）
ICU有多少念珠菌肺炎？
气道念珠菌定植导致死亡率升高
G试验和GM试验的意义
• G试验：β-D-葡聚糖抗原
适用于除隐球菌和结合菌外的侵IFI，敏感性和特异性达到80%。
• GM试验：半乳甘露聚糖
分子生物学检测
• 以PCR 为基础的基因诊断技术可有效检测标本中的PC 的DNA ,且不受PC 的形态及生活时期的限制,诊断的敏 感性及特异性高。 • 可采用BALF、痰液、诱导痰液、口咽部洗涤液、鼻咽部 吸引液、血清或血液等标本进行检测。
药物治疗
糖皮质激素
• 对于中、重度PCP（PaO2 < 70 mmHg 或肺泡-动脉血 氧分压> 35 mmHg）患者,在抗PCP治疗的24～ 72 h 内 应开始糖皮质激素治疗。
SOT后IFI的病原菌
念珠菌+曲霉菌+隐球菌占了80%
SOT后发生IFI死亡率高
曲霉菌感染
• 烟曲霉（Aspergillus fumigatus）最常见
• 分类： Hypersensitivity syndromes Colonization syndromes Allergic bronchopulmonary aspergillosis（ABPA） Invasive aspergillosis * Semiinvasive aspergillosis（Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis）
PCP病理生理学
• 人肺孢子菌经呼吸道吸入后感染机体I型肺泡细胞
• 在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬细胞的吞噬作 用和T细胞免疫反应可将其成功清除 • 在免疫功能严重受损的宿主则人肺孢子菌可不断 增殖,使肺泡腔内充满菌体及泡沫状嗜酸性物质, 致肺间质增厚、氧交换障碍,最终可引起肺间质纤 维化。
临床表现
卡氏肺孢子虫（Pneumocystis jiroveci）
• 1909年，Chagas首先发现该病的病原体，但误认为是 克氏锥虫的一种。 • 1912年，Carinii改称为肺孢子虫。 • 1909~1980s， PC 一直被归类为原虫。 • 1988年，DNA分析发现PC为一类缺乏麦角甾醇的真菌。 • 2002年， 感染不同哺乳动物的PC在DNA水平上存在差 异，感染人的PC更名为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci，PC）
Annaloro，et al.Caspofungin treatment of Pneumocystis pneumonia during conditioning for bone marrow transplantation.Eur J Clin Infect Dis，2006,25:52-54.
– Antibiotic prophylaxis for bacterial peritonitis – Posttransplant dialysis – Retransplantation
Husain et al., Transplantation 2003; 27: 2023-2029
移植后侵袭性念珠菌病原谱