间充质干细胞在肿瘤发展过程中的作用
人骨髓间充质干细胞促进乳腺癌细胞系MCF7上皮间质转化
人骨髓间充质干细胞促进乳腺癌细胞系MCF7上皮间质转化许峰;金晓霞;施民新【摘要】目的探讨在人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)与乳腺癌细胞系MCF-7共培养后,MCF-7细胞上皮间质转化(MET)能力是否受到影响,并检测共培养条件下上皮间质转化是否是通过旁分泌因素影响MCF-7细胞的增殖及迁移能力的.方法体外成功分离hBMSCs,利用Transwell小室共培养hBMSCs与乳腺癌细胞系MCF-7,光镜观察MCF-7细胞的形态结构,是否发生上皮间质转化的特征性改变.利用实时定量PCR、Western blot、免疫荧光检测上皮间质转化标志蛋白E-cadherin、vimentin、α-SMA及β-catenin的表达.收集共培养体系中的条件培养液,作用MCF-7细胞,Western blot鉴定MCF-7细胞上皮间质转化的分子标志物的水平;CCK8法检测MCF-7细胞的增殖活力;流式细胞计量术检测细胞增殖周期的变化;Transwell小室法检测MCF-7细胞侵袭及转移能力.结果与对照组相比,与hBMSCs共培养之后的MCF-7细胞表现出明显增强的上皮间质转化能力(P<0.05).培养体系中的条件培养液刺激MCF-7细胞,其上皮间质转化特征及增殖和迁移能力增强(P<0.01).结论人骨髓间充质干细胞可诱导乳腺癌细胞系发生上皮间质转化.骨髓间充质干细胞与乳腺癌细胞系可以通过旁分泌信号促进乳腺癌上皮间质转化,进一步增强其增殖及转移能力.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)009【总页数】7页(P1244-1250)【关键词】人骨髓间充质干细胞;乳腺癌;上皮间质转化;旁分泌机制【作者】许峰;金晓霞;施民新【作者单位】南通大学附属肿瘤医院南通市肿瘤医院胸外科,江苏南通226361;南通大学附属肿瘤医院南通市肿瘤医院病理科,江苏南通226361;南通大学附属肿瘤医院南通市肿瘤医院胸外科,江苏南通226361【正文语种】中文【中图分类】R394.2中国乳腺癌的发病率和致死率正逐年增加，是女性最常罹患的恶性肿瘤，癌细胞发生侵袭与转移影响是乳腺癌患者生存期的根本原因之一[1]。
干细胞应用安全性及其影响因素的研究
干细胞应用安全性及其影响因素的研究摘要：目前，对于干细胞的研究局限于干细胞应用引发的安全性问题，对于影响干细胞安全性因素的研究甚少，或仅局限于其中一种因素的分析。
现就干细胞应用安全性及其影响因素的研究进行综述，以综合分析各影响因素及其之间的相互作用、评估干细胞治疗技术的效果，并有望在未来拓宽干细胞应用的领域，提高其临床治疗的安全性，为疾病治疗提供更有效的治疗手段。
关键词：干细胞；安全性；致瘤性；影响因素1干细胞临床应用的安全性干细胞治疗临床应用中存在致瘤性、移植物抗宿主病(GVHD)、血栓等安全性问题，其中以致瘤性为主。
干细胞可能具有促进肿瘤发生的作用，一般可分化成畸胎瘤、畸胎癌和继发性肿瘤，干细胞在应用前多经过连续传代扩增，长期的体外培养导致细胞端粒长度变化，染色体不稳定性增加，易引发基因突变，最终导致细胞恶性转化；除致瘤性问题外，干细胞移植还会发生GVHD；此外，血栓问题也偶有发生，因为干细胞输入体内后易分布在肺、脾、肾和皮肤等血供丰富的器官，当大量干细胞在脏器内滞留时，可导致局部小血管内血栓形成。
除上述安全性问题外，变态反应、头痛、腰痛等也有发生，但一般不会对患者产生严重影响，一段时间后症状可自行消失。
2影响干细胞临床应用安全性的因素2.1干细胞种类目前广泛应用于临床的干细胞主要有间充质干细胞(MSCs)、胚胎干细胞(ESCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)等，其中以MSCs为主。
干细胞临床应用的安全性因干细胞种类不同而有所差异，MSCs主要引发致瘤性和血栓，造血干细胞(HSCs)则主要引起GVHD，而ESCs及iPSCs主要促进畸胎瘤的发生发展。
MSCs是成体、成纤维细胞样的多能细胞，来源广泛、易于分离和扩增、免疫原性低，具有旁分泌和广泛的免疫调节能力，可从多种成人和胎儿组织(如骨髓、脂肪、脐带血、胎儿肺、胎盘、羊水)中分化而来，在疾病治疗和组织工程等方面具有广阔的应用前景。
其中，以骨髓间充质干细胞(BMSCs)，脐带间充质干细胞(UC-MSCs)及脂肪间充质干细胞(ADMSCs)的临床应用最为广泛。
北联干细胞：间充质干细胞(MSC)可作为脑肿瘤药物的输送载
癌症是一种由于细胞过度分裂而可以在我们身体的任何地方发展的疾病。
位置和细胞类型会影响病因、症状、严重程度和治疗方法。
在脑肿瘤中，超过75%的成年人受到胶质母细胞瘤的折磨，诊断后的平均生存率只有两年，治疗策略的进展有限且具有挑战性。
这些主要是由于血脑屏障（BBB）阻塞，使得静脉内的化疗化合物难以通过，而且这类癌症相对罕见，因此很难吸引制药公司大力研发此类药物。
目前，手术、放疗和化疗是抗击脑癌的一线治疗方法。
然而，这些疗法经常导致患者的健康状况恶化、肿瘤复发或扩散到其他器官。
这些和其他因素促使研究人员改进脑肿瘤治疗方法。
间充质干细胞(MSCs)作为传递系统是一种很有前途的脑癌治疗方法。
尽管BBB阻止白细胞通过它，但它在炎症期间会受到损害，从而使这些细胞被运输并定向到发炎部位。
同样，静脉注射的MSCs可以通过BBB并从其归巢特性中靶向受伤部位。
由于其非侵入性给药途径和归巢特性，研究人员开始对MSCs产生兴趣并将其用作药物递送方法。
基于MSC的药物输送系统可以采用多种不同的策略（见图）。
例如，TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)改造的MSC可用于直接触发癌细胞凋亡；用化疗药物引发的MSCs表现出抗肿瘤和抗血管生成作用；MSCs表达免疫调节物质如IL-2和IFN-β可以减缓肿瘤生长；腺病毒和麻疹病毒是溶瘤病毒，优先在肿瘤细胞中繁殖，通过再感染阶段增加抗肿瘤作用；组织或肿瘤特异性前药，使用某些酶工程MSC将非活性物质转化为可以破坏肿瘤的物质。
总之，巨大的研究努力已经产生了各种尖端的治疗方法。
然而，安全保证、非靶向细胞的归巢问题、大量人群研究和长期随访也是使研究人员能够研究和开发MSCs药物递送治疗的重要方面，以确保患者的缓解和健康.。
基于间充质干细胞的药物递送策略。
间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展
间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展放射性肠损伤属于急性放射病的一种，也是腹部肿瘤采用放射治疗后导致的严重并发症之一，当前临床上对于放射性肠损伤尚无有效措施进行治疗。
因此，研究出全新的防治策略，可使患者的预后得以有效改善，生活质量得以有效提高。
间充质干细胞属成体多能干细胞，试验药理学研究结果显示，间充质干细胞能够对放射性肠损伤进行有效治疗。
本文就对放射性肠损伤采用间充质干细胞进行治疗的效果及间充质干细胞发挥疗效的机制的研究进展进行综述。
标签：间充质干细胞；放射性肠损伤；生物疗法随着科技水平的不断提高，当前核能技术不只应用于军事上，在其他很多生活领域，比如科研、医疗、工农业生产等都得到了有效应用[1]。
当人体受到核辐射时，会导致机体出现放射性损伤。
尤其是恶性肿瘤患者，进行放射治疗，效果较好且花费较低，临床应用率高。
有关研究表明，患有癌症的患者在其疾病治疗过程中，需要采取放射治疗的患者比例超过70%[2]。
在采用放射治疗的过程中，由于受到射线的照射，机体必定会受到损害，形成放射性损伤[3]。
由放射性损伤导致的并发症中，放射性胃肠病十分常见，占所有并发症发生数量的80%左右[4]。
由于人体肠黏膜上皮生长代谢十分活跃，因此对于受到的电离辐射，所表现出的敏感性也最高，这也导致放射性损伤中最为主要的受损部位就是肠道。
1 间充质干细胞的特点间充质干细胞属于成体多能干细胞，其来源十分广泛，同时很容易在体外对其进行分离、培养、扩增，增殖潜能十分巨大，间充质干细胞能够分化为多种类型的细胞；能够对多种细胞因子进行分泌，从而对多种免疫细胞进行调节；并且间充质干细胞还能向损伤组织迁移归巢[5]。
国际细胞移植学会对间充质干细胞的定义为：可黏附于塑料培养皿上贴壁生长，具备分化为软骨细胞、成骨细胞，以及脂肪细胞的能力，细胞表面抗原表型CD14或CD11b，CD19或CD79α、CD34、CD45和HLA-DR为阴性，CD73、CD90和CD105为阳性[6]。
在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中EMT的生物学作用
在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中EMT的生物学作用学号：2120111423姓名：宋少堂在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中EMT的生物学作用摘要上皮细胞间质转换(epithelial—mesenchymal transitions，EMT)是一种基本的生理病理现象，参与胚胎发育、组织重建和肿瘤进展，上皮细胞表型的缺失及问质特性的获得是其主要特征。
EMT最早发现于发育生物学，Garry Greenburg与Elisabeth Hay经细胞实验证明上皮细胞会暂时丧失他们的细胞极性，并且表现出具有移行能力的间质细胞特征，正式提出EMT的概念。
它不仅存在于多细胞生物的胚胎发生过程中，同时也存在于多种慢性疾病(如肾纤维化)的发病以及肿瘤的发展过程。
它以上皮细胞极性的丧失及其间质特性(成纤维细胞样的外形，波形纤维蛋白、Snail、骨桥蛋白基因的表达)的获得为主要特征，并且与肿瘤细胞的原位侵袭和远隔转移有着密切的关系。
关键词胚胎发育肿瘤的发生与转移 EMT按照发育生物学观点，个体所有的细胞和结构都是由受精卵在基因调控下按特定时空顺序发育而来的。
然而，存在于生物体内的肿瘤是非正常的生物体结构，有史以来极大地威胁着生物体的健康和生命。
发育生物学家认为，肿瘤是一种特殊的生命现象，也是一种特殊的疾病，肿瘤是个体发育中自然选择的产物，只不过这种自然选择的结果不利于人体的正常发育和健康[1].EMT是胚胎发育的过程中必需的生理机制，同时在肿瘤的演进中发挥了关键的作用。
本文就EMT的现象及分子机制以及在发育中的研究现状和在肿瘤的发生、发展的关系及表达情况做一些概括性的介绍，旨在从另外一个角度---发育生物学的角度来看待肿瘤的发生并寻找一些新的对抗肿瘤的思路。
1.EMT的概念多细胞动物由两种形态和功能均不相同的细胞组成，即上皮细胞和间充质细胞。
上皮细胞是粘连细胞，它们通过细胞与细胞间的粘连复合体紧密连接形成连贯的细胞层。
上皮细胞呈现顶-基地极性，这一特性使它们可以定位于基底膜，由基底膜将上皮细胞与其它组织分开。
上皮-间充质转变在肿瘤学中的研究进展
上皮-间充质转变在肿瘤学中的研究进展国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 上皮.间充质转变在肿瘤学中的研究进展孙涛综述孙保存审校【摘要】上皮.间充质转变(EMT)是胚胎细胞在发育过程中重要的生物学行为,这一现象在肿瘤的形成与演进中也扮演了重要角色.肿瘤细胞EMT的研究对深入揭示肿瘤细胞的侵袭,转移及去分化等生物学特性,信号转导机制及寻找抗肿瘤治疗靶点奠定了基础.【关键词】上皮细胞;间质干细胞;肿瘤;表型【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1673—422X(2007)02-0081.04 Researchadvancementonepithelial?mesenchymaltransitioninoncologySUNTao.Depart mentofPa—thology,CancerHospital,TianfinMedicalUniversity,Tianfin300060,China 【Abstract】Epithelial-mesenchymaltransition(EMT)occursduringcriticalphasesofembryonicdevel- opmentinmanyanimalspecies.Italsoplayanimportantroleintumorformationandevolution .EMToftumorcellsrevealsthedepthofinvasion,metastasisanddedifferentiationbiologicalcharacteristics ,andsignaltrans-ductionmechanisms,laysthefoundationtofindanti-tumortherapeutictarget. 【Keywords】Epithelialcells;Mesenchymalstemcells;Neoplasms;Phenotype上皮-间充质转变(epithelial-mesenehymaltransi—tion,EMT)在多细胞动物发育早期的内胚层和原肠形成中起重要作用,神经嵴,心脏,骨骼肌系统,周围神经系统,颅面部都是胚胎细胞通过EMT作用形成的¨.EMT是指细胞由上皮表型向间充质表型的转变,在肿瘤生长,慢性炎症及纤维化等病理过程中也扮演着重要角色J.在肿瘤生长和演进过程中,肿瘤细胞本身会出现逆胚胎样转变,上皮来源性肿瘤细胞失去上皮表型而具备侵袭能力,更有甚者一些肿瘤细胞会表达间质细胞或间质来源细胞的表型,提示EMT现象可能广泛存在于肿瘤生长过程中,且为肿瘤治疗提供了新的思路J.1肿瘤生长中的EMT上皮来源的肿瘤细胞通过EMT过程失去彼此间的连接,获得间充质细胞的表型【4J,肿瘤细胞也在此基础上获得了侵袭和转移的能力,因此EMT被认为在肿瘤的生长和演进中起着重要作用¨.利用激光加压弹射技术分析肿瘤细胞及肿瘤间质细胞的遗传改变发现,肿瘤细胞和间质细胞往往存在相同的遗传改变,而不同细胞同时发生同种遗传改变的可能性极小_6J.Petersen等通过对乳腺癌的研究发现,肿基金项目:国家自然科学基金资助项目(30370554)作者单位:300060天津医科大学肿瘤医院病理科天津医科大学基础医学院病理教研室81-综述?瘤细胞和间质细胞存在x染色体不随机失活,提示肿瘤细胞和间质细胞可能起源相同,在某种微环境作用下一些肿瘤细胞通过EMT转化为间充质细胞或成纤维细胞.肉瘤样癌(旧称癌肉瘤,假肉瘤样癌,梭形细胞癌等)的组织中包含了癌和肉瘤的成分,而这些细胞群却起源于同一个上皮来源的祖先,暗示EMT可能在这种转化过程中起关键作用j.通过对细胞培养和转基因鼠肿瘤模型的研究表明,EMT与原癌基因Ras或受体酪氨酸激酶(RTK)诱发的信号级联,有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路及转化生长因子-p(TGF—B)信号激活有关J.EMT包括多种亚型的上皮细胞塑形性改变,它们可以被多种信号或因子所诱导,通过亚稳态或可逆的转变,增强或抑制某些关键基因的表达,从而实现细胞由上皮表型向间充质表型的转化'm川.发生EMT的恶性肿瘤细胞具备转移性或成纤维细胞表型,在此过程中上皮表型的肿瘤细胞失去E.钙黏蛋白(E—cadherin)等上皮细胞标志的表达,从而获得波形蛋白(vimentin)等间质细胞标志的表达,而这正与肿瘤的转移,浸润和演进密切相关J.2细胞上皮表型的缺失与间充质表型的获得细胞发生EMT的特征就是上皮表型基本消失,细胞变形失去彼此之间的连接,极性丧失,且迁移能力增强.此时细胞内的肌动蛋白微丝构成的细胞骨国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 架应力纤维重新组合,甚至出现伪足.Ecadherin是上皮细胞的重要表型之一,其表达缺失被认为是EMT的重要标志lljJ.上皮细胞通过表达E-cadherin而实现细胞间连接,E-cadherin属于I型钙黏蛋白,在细胞间通过一些免疫球蛋白胞外区相连,而与胞内-catenin,B-catenin蛋白及细胞骨架相连接,实现细胞间的连接作用….正常细胞或转化E.cadherin的间充质细胞可以通过表达E-cadher-in而实现细胞间的连接或黏附.对于上皮细胞,早期的连接是通过E.cadhefin介导,后期时这些分子可以聚集成稳定的连接复合体形成桥粒¨J.利用E-cad. herin抗体处理上皮表型的肿瘤细胞,可以使之出现间充质样表型的转变….不表达E-cadherin的裸鼠移植瘤生长迅速,在肝癌,肺癌,乳腺癌,结肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中,E.cadhefin与肿瘤分级和预后呈负相关¨J.E.cadherin的下调主要是通过转录抑制,启动子甲基化和基因突变途径实现¨.J,其中转录抑制作用主要是通过SNAI蛋白,Smad相互作用蛋白l(SIP1)及Twist蛋白实现,E-cadherin抑制物也是研究EMT机制的关键之一llJ.上皮表型细胞经过EMT过程获得间充质表型是由复杂的转录调控网络控制的,其中细胞的E—cad. herin,细胞角蛋白等上皮特征分子表达被抑制,而纤维连接蛋白(fibronection),vimentin及成纤维细胞特异性蛋白.1(FSP.1)等间充质特征分子则表达水平上调,最终实现EMT的过程¨.FSP1又称S100A4,是目前被认为较特异的成纤维细胞标志.当上皮细胞接受TGF.B等因素的刺激后向成纤维细胞转变时,FSP.1表达显着上调^1.J.由于EMT涉及复杂的信号网络,对间充质表型获得的详细过程目前尚不明了.3EMT诱导物SNAI,SIP1和TwistSNAIl蛋白是一种锌指DNA结合蛋白,发挥E- cadherin转录抑制作用.通过酵母单杂交系统发现其主要识别启动子区E-box并与之牢固结合,从而发挥转录抑制作用¨J.SANI1首先在果蝇中被发现,有控制果蝇原肠胚形成作用.SANI1下调果蝇shot.gun基因的转录,shotgun基因与E.cadherin基因的功能类似,表达于果蝇中胚层腹沟形成的内陷过程中. 在脊椎动物中,SANI1及同家族基因SANI2都与原肠和神经嵴的形成密切相关,SANI2主要存在于鸟类和两栖类动物中,而SANI1则在果蝇和鼠类中被发现. SANI1的失活会导致胚胎的发育停止在原肠胚阶段. 肿瘤细胞E-cadherin的下调也与SANI1有关,应用SANI1转染E-cadherin阳性细胞系,可出现EMT且肿瘤细胞出现间充质标记….临床病理研究表明, SNAIl表达于几乎所有的淋巴结转移的导管癌中,如乳腺导管癌,且与肿瘤分化的级别呈负相关.另一种E-cadhefin转录抑制蛋白SIP1,也是与E- box结合的锌指蛋白.SIP1与SNAIl的DNA结合区域重叠,在多种E.cadherin缺失的肿瘤细胞系中高表达.SNAIl和SIP1过表达时,会削弱肿瘤细胞间E-cadherin介导的黏附并增强肿瘤细胞的侵袭作用-.Y ang等发现Twist作为新的E.cadherin抑制物能诱导EMT的发生,在对侵袭性小叶乳腺癌研究中发现,抑制twist基因的表达能够减少体内肿瘤转移的潜在可能.另外,twist基因的异位表达可以促进EMT的发生,使肿瘤细胞具备间充质标记,增强了细胞侵袭能力,诱导E-cadherin下调.4TGF-B信号与EMTTGF-B对正常上皮细胞和肿瘤细胞生长早期具有抑制作用,但当肿瘤细胞对这种抑制作用出现抵抗时TGF-B反而会促进肿瘤细胞生长¨J.这种机制通过对EpH14小鼠乳腺细胞系的研究而发现,在低浓度TGF-B存在的三维培养条件下,这种细胞会分散生长并呈现分支样结构而不出现凋亡.与之对应的是ras转化的EpH14细胞可以在含有TGF.B的三维培养条件下发生EMT并具有侵袭性,而无TGF.B刺激的转化细胞则保留了上皮样表型.在体内,ras转化的上皮细胞能够出现成纤维细胞样的形态并具有侵袭能力,而细胞TGF-B的分泌则由旁分泌转变为自分泌_lJ.已有多项研究证实肿瘤细胞系被转入外源TGF-B后都出现不同程度的上皮表型缺失而获得侵袭特征.抑制TGF-p信号,如阻断TGFp受体可以防止EMT和侵袭表型的出现ll.Smad蛋白是TGF-B受体的底物,smad4最初被认为是抑癌基因,同时smad4也是TGF-B通路和EMT的重要参与者之一.通过扰动实验表明,Smad4能够诱导EMT的重要基因lef-l表达从而诱导EMTl17].另外一个重要的EMT调节因子整合素结合激酶,已经被证明可以被TGF.13/Smad信号上调.同时,Smad4还可以介导细胞外信号调节激酶及p38MAP激酶磷酸化.与EMT关系最为密切的E.cad.herin也可以受到Smad4的调节,通过对结肠癌细胞系的研究表明,Smad4表达缺失将导致E.cadherin不表达.当向结肠癌细胞转染smad4后,E.cadherin将恢复表达,同时出现间充质.上皮转化(MET)[3,8,t83.这些实验表明smad4可能具有维持细胞上皮表型的作用.而相反的是,同样与Smad4有关的LEF.1则2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007.V o134.No.2 促进EMT的发生_】.由此可见.Smad4在EMT和MET两个过程中同时起作用,至于发生哪种转化则取决于Smad4下游的信号.H—ras与TGF-p协同可以产生持续的EMT及侵袭样表型,而Ras通路与TGF.p通路的协同作用则是通过Ras下游的Raf/MAPK来实现的.此外,Ras下游尚可通过磷脂酰肌醇3一激酶途径来补偿刺激细胞增殖¨.亦有报道称H—ras的表达可诱导Smad.2 的核聚集,进而促进EMT,最终产生肿瘤细胞的侵袭和转移.5EMT相关的信号转导通路RTK/Ras通路是EMT的重要通路,其上游为表皮生长因子或成纤维细胞生长因子激活相应受体,信号传递给Ras,进而通过Raf/MAPK与TGF.B协同促进EMT,同时通过磷脂酰肌醇3一激酶促进细胞增殖, 抑制细胞凋亡_31.除RTK/Ras,TGF—B通路外,一些新的通路也逐步被发现对EMT有重要作用,也与肿瘤生长及预后密切相关.Wnt/13一catenin通路是对干细胞功能和发育有重要作用的信号转导通路,同时也对发育和肿瘤生长过程中的EMT有重要影响J.该通路中的Bcatenin是Wnt通路的重要枢纽分子,介导Wnt信号从膜至胞浆进核的传递.p—catenin水平,稳定性及功能是通过T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)进行转录调控的,同时在E—cadherin降解或转录抑制时被增强,也可以通过RTK/Ras下游的磷脂酰肌醇3.激酶激活抑制糖原合成激酶3B而增强卫.Wnt/13 catenin和TGF一13/Smad通路亦可通过多种途径协同:SNAIl表达可以抑制E.cadherin,破坏Ecadher.in/13一catenin复合物,刺激胞浆内B.catenin向核转移,促进TCF/LEF的转录,此时来自TGFB通路的Smad信号可与TCF/LEF协同增强转录,协同促进EMT的发生.Notch通路是近年来的研究热点.Notch信号与TGF—B类似,也是扮演肿瘤促进和抑制双重角色. 目前证明Notch通路在EMT中与TGFB通路协同上调E—cadherin抑制因子Hey1或SNAIl的表达. hedgehog通路是干细胞维持和形成表型的重要信号通路,在一些特殊的肿瘤类型中存在突变].进一步研究表明,hedgehog通路的活性增强将提高肿瘤的转移能力.将hedgehog下游转录因子Gli一1转入无转移能力的小鼠前列腺癌细胞系中,将导致体外侵袭和移植瘤的肺转移,且与诱导SNAIl表达及E—cadherin抑制有关,在人类前列腺癌细胞系中也观察到类似情况.上述作用都可以被hedgehog通路抑制药物cyclopamine所彻底抑制,提示hedgehog通路与EMT具有一定关系.此外,Gli也可以上调人类皮肤癌的SNAIl表达;hedgehog信号还可以诱导人类皮肤癌自分泌血小板源生长因子受体信号,并且增强Wnt通路的作用.6结语EMT是肿瘤细胞自身塑形的重要标志,也是理解肿瘤细胞逆胚胎样转型的重要依据.肿瘤细胞与问质细胞及细胞外基质关系的研究将使EMT在肿瘤学中的意义进一步被证实,例如肿瘤相关成纤维细胞,肿瘤血管生成拟态及肉瘤样癌等方面的研究将进一步揭示EMT在肿瘤细胞演进中的作用,其与基因组不稳定性理论,肿瘤干细胞理论的相互融合和促进,必将进一步揭示肿瘤生长的本质,为抗肿瘤治疗提供新的思路.参考文献1ThieryJP.Epithelial-mesenchymaltransitionsintumourprogression. 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NatRevMolCellBiol,2002,3(3):155-66.14Ca~nY,eta1.ThemouseSnailgeneeIlcode$a keyregulatoroftheepithelial-mesenehymaltransition.MolCellBiol,84.2007年2月第34卷第2期JIntOncol,Febma~2007V o134,. 2001.21(23):8184?8188.15Y angJ,ManiSA,DonaherJL,eta1.Twist,amasterregulatorofmot- phogenesis,playsanessentialroleintumormetasta~s.Cell,2004,117(7):927.939.16AkhumtIu,DerynckR.TGF-betasignalingincancer-adouble? edgedsword.TrendsCellBiol,2001,11(11):44?51.17NawshadA,HayED.TGFbeta3signalingactivatestranscriptionof theLEF1genetoinduceepithelialmesenchymaltransformationduring moosepalatedevelopment.JCellBiol,2003.163(6):1291?1301.18MullerN.Reinacher.SchickA,BaldusS.eta1.Smad4inducesthe tumorsuppressorE?cadherinandP-eadherinincoloncarcinoma cells.Oncogene,2002,21(39):6049-6058.19JandaE.LitosG,Grune~S,eta1.OncogenicRas/Her?2mediatehyper- proliferationofpol~depithelialcellsin3Dculturesandrapidtumor growthviathePDKpathway.Oncogene,2O02,21(33):5148?5159.20NelsonWJ,NusseR.ConvergenceofWnt.beta?eatenin,andcad- herinpathways.Science,2004,303(5663):1483?1487.21EgerA.StockingerA,ParkJ,eta1.Beta?CateninandTGF?betasig- nalingcooperatetomaintainamesenchymalphenotypeafterFosER- inducedepithelialtomesenchymaltransition.Oncogene,2004,23 (15):2672?2680.22LiebnerS.CattelinoA,GalliniR,eta1.Beta-cateninisrequiredforendothelial-mesenchymaltransformationduringheartcushiondevelop, meritinthemous~JCellBiol,2004.166(3):359-367.23RadtkeF,RajK.TheroleofNotchintumorigenesis:oncogeneor tumoursuppressor?NatRevCancer,2003,3(10):756-767.24TimmermanLA,GregoBessaJ.RaysA,eta1.Notchpromotesepithe-lia1.mesenchymaltransitionduringcardiacdevelopmentandoncogenic transformation.GenesDev,2004,18(1):99?115.25ZavadilJ,CermakL,SotoNievesN,eta1.IntegrationofTGF?beta/ SmadandJagged1/Notchsignallinginepithelial-tomesenchymaltran?sition.EMBOJ,2004.23(5):I155.1165.26PastaMM.HebrokM.Hedgehogsignallingincancerformationandmaintenance.NatRevCancer,2003.3(12):903-91I.27KarhadkarSS,BovaGS,AbdallahN,eta1.Hedgehogsignallingin prostateregeneration,neoplasiaandmetastasis.Nature,2004,431(7009):707-712.(收稿日期:2006.08-08修回日期:2006?09?25)基质金属蛋白酶在肿瘤血管生成中的作用车绪春陆融综述姚智审校【摘要】血管生成是在原有毛细血管和(或)毛细血管后微静脉基础上生成新血管的过程,是肿瘤持续生长和发生转移的必要条件,其过程极为复杂,需要多种因素的参与.近年来的研究结果显示,基质金属蛋白酶(MMP)在肿瘤血管生成中发挥重要作用.【关键词】基质金属蛋白酶类;新生血管化,病理性;肿瘤转移【中图分类号】R730.231【文献标识码】A【文章编号】1673.422X(2007)02?0084.04 MatrixmetalioproteinasesandtheirroleintumorangiogeneslsCHEXu.chun,LURong.Dep artmentofImmunology,TianjinMedicalUniversity,BasicMedicalCollege,Tianjin300070,China【Abstract】Angiogenesisistheprocessofformingnewbloodvesselsfromexistingbloodcapillaryand (or)post-capillaryvenule.Itisaprerequisiteoftumorpersistentgrowthandmetastasis.Thepr ocessoftumorangiogenesisisverycomplicated,involvinginmanyfactors.Thefindingsinthepastfewyears showthatmatrixmetalloproteinases(MMP)playaimportantroleintumorangiogenesis.【Keywords】Matrixmetalloproteinases;Neovasculafization,pathologic;Neoplasmmetastasis转移是恶性肿瘤的重要生物学特征,也是造成肿瘤患者死亡和肿瘤治疗失败的主要原因.肿瘤转移是一个动态的连续过程,而血管生成则被认为贯穿了基金项目:国家863高技术研究发展计划基金资助项目(2005AA2Z3D40);国家重大基础研究前期研究专项基金资助项目(2003CCA04300);教育部科学技术研究重点项目(03007)作者单位:300070天津医科大学基础医学院免疫教研室(车绪春);深圳康哲药业有限公司(陆融)综述?这一过程的始终.血管生成过程中的一个重要步骤是基底膜及胞外基质的降解,大量研究表明基质金属蛋白酶(MMP)是降解细胞外基质最重要的酶类,这类蛋白酶能够降解细胞外基质的许多成分,从而导致侵袭,转移和血管生成….l细胞外基质的降解肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成,其过程经过一系列相关步骤,包括内皮细胞增生,内皮细胞通。
肿瘤环境下脂肪间充质干细胞旁分泌因子促进结肠癌细胞侵袭
肿瘤环境下脂肪间充质干细胞旁分泌因子促进结肠癌细胞侵袭陈冬梅;刘淑丹;马会明;刘晓明;梁雪云;魏军【摘要】Objective To investigate the underpinning mechanisms by which human adipose-derived mesenchymal stem cells ( hAMSCs) promote cancer metastasis remain elusive. Methods Colon cancer cells were co-cultured with AMSCs using a Transwell model. The capacity of invasion of HCT116 cells in the indicated conditions was de-tected by a Transwell invasive assay. The transcripts of EMT-associated genes in HCT116 treated with indicated conditions were determined by a qRT-PCR assay. Concentration of indicated paracrine factors and cytokines of the culture medium was ascertained by an ELISA. Results The results showed that AMSCs could promote colon canc-er cells to a mesenchymal-like phenotype in a contact-dependent manner. Reciprocally, colon cancer cells were a-ble to induce AMSCs to produce metastasis-related factors and cytokines, such as fibroblast growth factor 10 ( FGF10 ) , vascular endothelial growth factor C ( VEGFC ) , tumor necrosis factor-α( TNF-α) and interleukin 10 (IL-10) in part through a mechanism of an activation of tumor microenvironment. Intriguingly, an inhibition of contact with AMSCs led a reduced capacity of invasion of colon cancer cells in vitro. Conclusion These findings thus suggest that the crosstalk between the microenvironment of cancer cells and paracrine factors of AMSCs has an implication in colon cancer malignancy. This study thus uncovers a novel paracrine factors mediated-crosstalk be-tween colon cancer cells andAMSCs in colon cancer malignancy.%目的确定肿瘤环境下人类脂肪间充质干细胞( hAMSCs)的旁分泌特征变化与肿瘤细胞侵袭的关系. 方法体外分离培养AMSCs,收集培养上清液制备条件培养基,用于培养HCT116细胞. 利用Transwell 培养板共培养AM-SCs与HCT116 细胞. 通过检测穿透人工基底胶( Matrigel胶)的能力比较两种培养条件下HCT116细胞侵袭能力的差异. 实时荧光定量 PCR 检测 HCT116 细胞上皮间质转化( EMT)相关基因的表达变化. ELISA法检测共培养后AM-SCs基因表达和旁分泌因子表达变化. 结果结肠癌细胞系HCT116与AMSCs 的Transwell共培养系统中,HCT116细胞的侵袭能力较AMSCs条件培养液培养显著增强. 同时结肠癌细胞系HCT116构成的肿瘤微环境也影响了AMSCs旁分泌因子表达的变化,其中成纤维生长因子10 ( FGF10 )、血管内皮生长因子C( VEGFC)、肿瘤坏死因子α( TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)的表达较正常培养条件下显著上调. 结论肿瘤微环境影响下的AMSCs旁分泌因子表达改变,这些变化能够增强结肠肿瘤细胞的侵袭能力.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2016(051)001【总页数】6页(P36-41)【关键词】转移性;旁分泌因子;脂肪间充质干细胞;结肠癌【作者】陈冬梅;刘淑丹;马会明;刘晓明;梁雪云;魏军【作者单位】宁夏医科大学总医院干细胞研究所,银川 750004;宁夏医科大学总医院干细胞研究所,银川 750004;宁夏医科大学教育部生育力保持重点实验室,银川750004;宁夏医科大学总医院干细胞研究所,银川 750004;宁夏医科大学总医院干细胞研究所,银川 750004;宁夏医科大学总医院干细胞研究所,银川 750004【正文语种】中文【中图分类】R73-37肥胖已成为发达国家和部分发展中国家共同面对的人口健康问题。
间充质干细胞对恶性肿瘤影响的研究进展
自２ ０世 纪 ７ Ｏ年 代 Ｆｉｎｅ ｓ ｉ Ⅲ 现 骨 髓 间 充 质 干 ｒ ｄｎｔ ｎ等 发 ｅ ｅ
细 胞 （ Ｍ— Ｃ ） 来 ， ＭＳ ｓ的研 究 逐 渐 深 入 。现 已研 究 Ｂ ＭＳ ｓ 以 对 Ｃ 发 现 ， Ｃ 不仅 存 在 于骨 髓 中 ， 且 还 存 在 于其 它 许 多 组 织 ＭＳ ｓ 而 中， 胚胎 、 带血 、 如 脐 脐带 、 盘 、 肪 组 织 等 。根 据 国际 细 胞 胎 脂
质 细 胞 衍 生 因子 一 （ｔｏ ｌｃｌ— ｅ ｖ ｄ ｆｃ０－ Ｓ 一 ） １ ｓｒｍａ ｅｌ ｄ ｒ ｅ ａ ｔｒ １。ＤＦ １ 的 ｉ
治 疗 学 会 的标 准 ， Ｓ ｓ的 确 定 需 符 合 下 列 条 件 ［ ① 可粘 附 ＭＣ ２ １ ： 于 塑 料 培 养 皿 上 贴 壁 生 长 ；② 细 胞 表 面 抗 原 表 型 Ｃ ４或 Ｄ１
疫 调 节 等功 能 ， 床 已 被 广 泛 应 用 于 脊 髓 损 伤 、 尿 病 足 和 临 糖
一
些 自身免 疫 性 疾 病 的 治疗 。近 年 来 ＭＳ ｓ Ｃ 对恶 性 肿 瘤 影 响
胶 质 瘤 、 ａｏｉ 瘤 、 腺 癌 、 肠 癌 等 ９ Ｋｐｓ肉 乳 结 １ 管 ＭＳ ｓ 恶 。尽 Ｃ对 性 肿瘤 细 胞 的 趋 向性 是 明 显 的 ，但 其 作 用 机 制 目前 仍 不 清
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综 述 与讲 座
间充质 干细胞对恶性肿瘤影响的研究进展
李福 泉 综 述 ． 兆桐 审 校 卢
2023全球间充质干细胞治疗的现状与未来(全文)
2023全球间充质干细胞治疗的现状与未来｛全文）间充质干细胞（Mesenchymal Stem/ Strama Cells , MSCs）真高广泛地治疗炎症和退行性疾病的潜力。
间充质干细胞己从人类许多真他来源组织中分离和鉴定出来，广泛分布于几乎所高组织（包括胎儿和成人），例如骨髓、血液、脐带、脐血、胎盘、脂肪、羊膜、羊水、牙髓、皮肤、经血等等。
除了天然存在的间充质干细胞，科学家们还利用多能干细胞还分化出了间充质干细胞〈胚胎干细胞和诱导多能干细胞来源的闻充质干细胞已经在国内获批IND，并且分别进入临床试验阶段〉。
01间充质干细胞疗法的兴起1976年，Freidenstein等首次发现在骨髓里存在一君润E造血的骨髓墓质细胞，呈克隆性贴壁生长，形态和成纤维细胞相似。
由于这些细胞真再多能性，可以分化为中胚层组织，如肌肉、肌腥、韧带及脂肪组织等。
1988年，Freidenstein和Owen将真命名为”骨髓墓质干细胞工1992年，美国生物学家Arnold Caplan教搜进一步把这类细胞命名为1司充质干细胞’’。
1995年，人类第一次使用间充质干细胞治疗疾病。
1995年，Arnold Caplan教授从恶性血液病患者骨髓分离培养出贴壁的基质细胞，然后输注到患者体内，观察｜｜伍床效果并验证真安全性。
从此，开启了第一例间充质干细胞的临床应用。
后来，Arnold Caplan教授成了全球第一家闻充质干细胞公司一一大名鼎鼎的Osiris Therapeutics公司的创始人。
Osiris Therapeutics公司开发的间充质干细胞注射液( Prochymal ）于2012年在加拿大有条件获批，作为药昂上市，用于儿童移植物抗宿主病（GVHD）的治疗。
最初，间充质干细胞的治疗潜力被认为是可以可以迁移到受损组织、进行体内分化苔换受损或死亡细胞。
遗憾的是，间充质干细胞体内分化尚未得到证实，科学家发现真仅仅可以在体外分化。
MSC功能及应用
•
化疗药物（环磷酰胺）损伤大鼠卵巢，导致大鼠卵巢功能受损（卵巢滤
泡变小），给予腹腔注射间充质干细胞后，通过旁分泌机制，分泌的细 胞生长因子（VEGF、IGF-1、HGF）直接修复损伤的卵巢组织，使得
损伤的卵巢功能得到恢复。
•
间充质干细胞也能阻断化疗药物（白消安）对雄性大鼠精子发生功能的 损伤，有效地恢复雄性大鼠的生育功能。
•
2.口腔、肠道溃疡：化疗药物对口腔黏膜上皮细胞具有直接损伤作 用，化疗后骨髓造血功能受抑制，破坏口腔黏膜组织更新，中性粒 细胞减少，引起口腔黏膜损坏。
自我增殖 多向分化 潜能
低免疫原性 分泌 无MHC限制 众多细胞因子 性
免疫调节 损伤修复
损伤趋化作 用“归巢” 功能
由于间充质干细胞分泌多种营养因子及G-CSF、M-CSF、GM-CSF，体外 实验证明间充质干细胞能促进造血干细胞的造血克隆形成能力；这提示间 充质干细胞治疗能提高患者的骨髓造血能力。动物实验更是直接证明间充 质干细胞能够恢复受损后的骨髓基质功能，促进骨髓损伤后的造血恢复。 给大鼠腹腔放射性照射（放疗）后，大鼠出现腹泻、血便、肠粘连、肠溃 疡和疤痕组织增生、肠黏膜的绒毛组织收到严重破坏而不能自我恢复；但 是，给予间充质干细胞治疗后，肠绒毛组织修复良好、溃疡愈合，而且不 出现肠粘连，大鼠的存活率明显提高。注射的间充质干细胞也能迁移到照 射部位，促进放射性照射导致的皮肤烧灼伤的愈合。
移植物抗宿主病
•移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象，发生在移植手术后，是由于移
植物组织中的免疫细胞通过第六号染色体HLA抗原识别出“非我“，对受 者发动攻击的反应，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。
•GVHD的发生却大大降低了移植的成功率，GVHD是引起异基因HSCT后
间充质干细胞与卵巢癌的相互作用
间充质干细胞与卵巢癌的相互作用高彤【摘要】间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSCs)与肿瘤的关系日益受到重视.MSCs可趋化到肿瘤局部,参与间质形成,与肿瘤细胞相互作用.研究表明,MSCs 可通过分泌细胞因子、促进肿瘤干细胞化等抑制或促进卵巢癌细胞增殖;与卵巢癌细胞发生交互作用,促进或抑制卵巢癌的侵袭和转移;MSCs还可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、骨形成蛋白4/Hedgehog(BMP4/HH)信号通路增强卵巢癌化疗耐药性;可利用MSCs对肿瘤组织的趋向性将其作为载体构建靶向给药系统对卵巢癌进行靶向治疗.因此,MSCs在卵巢癌的发生发展中起重要作用,为该病的治疗提供了新的研究思路,但具体作用及机制仍存在较多争议,有待进一步研究.%Mesenchymal stem cells (MSCs) can be chemotaxis to tumorsite,participate in the formation of stroma and interact with tumor cells.According to different reports,MSCs can promote ovarian cancer cells proliferation by secreting cytokines and promote tumor stem cells differentiation;different types of MSCs can interact with ovarian cancer cells and promote or inhibit the invasion and metastasis of ovarian cancer;MSCs can promote the chemotherapeutic drug resistance of ovarian cancer by activating PI3K/Akt and BMP4/HH signaling pathways;MSCs can also be used as carriers to construct a targeted drug delivery system.These results indicate that MSCs play an important role in ovarian cancer and give us new research ideas,but the specific role and mechanism is still controversial and further studies are needed.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)002【总页数】4页(P129-132)【关键词】卵巢肿瘤;间质干细胞;细胞增殖;肿瘤侵袭;肿瘤转移【作者】高彤【作者单位】200090上海,复旦大学附属妇产科医院妇科【正文语种】中文（J Int Obstet Gynecol，2017,44：129-132）卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，美国国立癌症研究所2009—2013年统计数据表明，虽然目前卵巢癌的发病率和病死率均有下降，但每年新发病例仍有11.9/10万，死亡率达7.5/10万，是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的肿瘤[1]。
肿瘤微环境中免疫细胞的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用进展
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４６９５．２０２１．０８．０３１ 文章编号：１６７１－４６９５（２０２１）０８－０８９４－０４肿瘤微环境中免疫细胞的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用进展王安来１ 刁波２ 袁紫林２ 李中明３（１武汉科技大学医学院普外科 湖北 武汉 ４３００００；２中国人民解放军中部战区总医院医学实验科 湖北 武汉 ４３００００；３武汉科技大学附属汉阳医院普外科 湖北 武汉 ４３００００） 【关键词】 肿瘤微环境 免疫细胞 肿瘤免疫治疗基金项目：湖北省卫生健康委员会联合基金项目（编号：ＷＪ２０１９Ｈ０９３）通讯作者：李中明，Ｅ－ｍａｉｌ：１３２０９０７７２６＠ｑｑ．ｃｏｍ ２１世纪初，Ｈａｎａｈａｎ等［１］首次总结了癌症六大特征能力，即生长信号自给自足、无限复制潜力、逃避凋亡、对抗生长信号不敏感、持续血管生成、组织侵袭／转移。
随着研对癌症研究深入，癌细胞和免疫细胞之间作用与关系逐渐被重视，并证实为癌症新特征。
目前可以明确的是，除癌细胞外，肿瘤微环境还含有一系列免疫细胞、基质细胞、内皮细胞以及癌相关成纤维细胞。
癌细胞利用一系列机制逃避免疫监督和破坏，基于免疫逃避机制，临床研究人员推出了多种免疫治疗方法，并在临床上应用较广［２］。
相比传统化疗，免疫治疗机制是将肿瘤微环境内外免疫细胞进行特异性识别和攻击癌细胞，理论上提高了免疫治疗方法的特异性，降低了其不良反应［３］。
肿瘤微环境是具有异质性物质组成，包括癌细胞本身、浸润性免疫细胞和间质细胞（如成纤维细胞）。
近年来，肿瘤免疫学中单细胞ＲＮＡ测序、质谱等得到了较好地发展和应用，能够在单细胞水平上描绘肿瘤微环境中免疫细胞状态提供有利条件，同时更容易观察和识别肿瘤相关免疫细胞的新亚群［４－５］。
因此就肿瘤相关免疫细胞在肿瘤微环境中的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用作一综述。
１ 肿瘤微环境中免疫细胞肿瘤相关免疫细胞主要分为抗肿瘤免疫细胞和促肿瘤免疫细胞两大类，并且在肿瘤不同的进展阶段发挥着不同作用。
骨髓间充质干细胞与肿瘤耐药
骨髓间充质干细胞与肿瘤耐药【摘要】将骨髓间充质干细胞置入人体内，并不会引起排斥反应，并且该干细胞还具有多向分化的优点，在医学领域中，这种干细胞被广泛应用。
本文对骨髓间充质干细胞的相关知识及肿瘤耐药进行分析，针对骨髓间充质干细胞与肿瘤耐药作一综述。
【关键词】骨髓间充质干细胞；肿瘤耐药；临床研究位于人体骨髓中的间充质干细胞，具有多向分化的潜能，在人体实体瘤及血液系统恶性疾病中，骨髓微环境及肿瘤细胞两者之间存在着密切的关系，相互影响相互作用[1]。
本文对骨髓间充质干细胞的特征及其与肿瘤耐药的相关作用机制进行研究，现综述如下。
1 关于骨髓间充质干细胞1.1 间充质干细胞的定义起初，骨髓间充质干细胞被称为成纤维细胞样细胞；在人体外，骨髓间充质干细胞的鉴定，可以通过对骨髓间充质干细胞形成成纤维细胞集落形成单位的能力、向中胚层分化的多能性及特征性的阴性及阳性表面标记物进行确定。
在人体内，骨髓间充质干细胞可以分化成骨、脂肪、肌细胞系几软骨；在人体的骨髓内，骨髓间充质干细胞能够提供一个微环境，这个微环境可以进行调节，对于造血干细胞的增殖及静止能够起到有效的控制作用。
1.2 间充质干细胞的特征关于骨髓间充质干细胞，其细胞表面标志缺少特异性标志，无论是在人体内，还是在鼠体内，其骨髓间充质干细胞的cd45及cd34均显示为阴性。
人体内的骨髓间充质细胞最典型的表面标志为h细胞黏附分子、5核苷酸酶、内皮糖蛋白、胸腺嘧啶表面抗原、血管细胞黏附分子-1等表现标志均显示为阳性。
将骨髓间充质干细胞钝化分离，其组成基础就是上述组合。
另外，骨髓间充质干细胞具有高度差异性表达的整联蛋白及低亲和力神经生长因子受体等这些表面标志。
在体外，骨髓间充质干细胞表现出非常明显的可塑性，在成熟的成骨细胞中，这种可塑性能够保持，因为，骨髓间充质干细胞在人体外能够转化为脂肪细胞[2]。
2 骨髓微环境中的间充质干细胞2.1 骨髓间充质干细胞是骨髓结构的重要组成部分在骨髓内，造血干细胞的形成及生长为：骨髓基质细胞通过产生趋化因子、细胞因子进行调节的，同时，骨髓基质细胞还能够通过细胞内信号对造血干细胞的生长进行调节。
干细胞外泌体在老年肿瘤治疗中的研究进展
国际老年医学杂志 ２０２１年３月 第４２卷第２期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｍａｒｃｈ２０２１，Ｖｏｌ．４２Ｎｏ．２２０２１国际老年医学杂志编辑部 ２０２１ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ广东省医学科学技术研究基金（Ｃ２０１６０６３） 王媛媛和丁 宇为并列第一作者通讯作者：丁克祥，电子邮箱ｄｉｎｇｋｘｄｉｎｇｙｕ＠１２６ ｃｏｍ；戴 萌，电子邮箱：檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏殏殏殏ｄｍ４２２９８＠１２６ ｃｏｍ综 述干细胞外泌体在老年肿瘤治疗中的研究进展王媛媛１ 丁 宇１ ＴｈａｍＳｅｎｇＫｏｎｇ２ 冷 芬１ 毛 娟１ 朱 玲１ 丁克祥３ 戴 萌１１南方医科大学南方医院，广州 ５１０５１５；２马来西亚阿尔卑斯医学中心，吉隆坡 ６３０００ 马来西亚；３南方医科大学公共卫生学院，广州 ５１０５１５ ［摘 要］ 老年肿瘤恶性程度高、转移速度快，且并发症和恶病质多见，特别是合并多种慢性疾病，临床治疗具有很大难度。
目前，对老年肿瘤大多数采用姑息治疗、保守治疗、消极治疗、甚至放弃治疗，使患者错过了最佳治疗期。
干细胞外泌体可以传递和运载某些治疗性核酸、蛋白和靶向药物等抗癌药物或制剂，是较为理想的肿瘤药物传递载体，且可选择性地结合肿瘤内皮细胞传递到癌组织。
另外在某些方面，间充质干细胞对肿瘤生长有不同的作用，包括改变肿瘤细胞生长微环境、调控肿瘤细胞某些生物信息和遗传特性、抑制已形成肿瘤的进展、明显减少在治疗过程中对其他正常组织的副作用。
不过，干细胞外泌体用于肿瘤临床治疗的应用研究仍处于基础医学与临床应用研究阶段。
随着对干细胞外泌体的深入研究，其在未来可能对于肿瘤干细胞治疗、药物递送等领域发挥重要作用。
［关键词］ 干细胞；外泌体；老年肿瘤；治疗；研究进展 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２１ ０２ ０１４ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＳｔｅｍＣｅｌｌＥｘｏｓｏｍｅｓｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒｉｎＯｌｄｅｒＰａｔｉｅｎｔｓＷａｎｇＹｕａｎｙｕａｎ１ ，ＤｉｎｇＹｕ１，ＴｈａｍＳｅｎｇＫｏｎｇ２，ＬｅｎｇＦｅｎ１，ＭａｏＪｕａｎ１，ＺｈｕＬｉｎｇ１，ＤｉｎｇＫｅｘｉａｎｇ３ ，ＤａｉＭｅｎｇ１１ＮａｎｆａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０５１５；２ＡＬＰＳＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＭａｌａｙｓｉａ，ＫｕａｌａＬｕｍｐｕｒ ５８２００，Ｍａｌａｙｓｉａ；３ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０５１５ＡｕｔｈｏｒｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄｅｑｕａｌｌｙｔｏｔｈｉｓｐａｐｅｒＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＤｉｎｇＫｅｘｉａｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｋｘｄｉｎｇｙｕ＠１２６ ｃｏｍ；ＤａｉＭｅｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｍ４２２９８＠１２６ ｃｏｍ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｃａｎｃｅｒｉｎｏｌｄｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｈｉｇｈｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，ｒａｐｉｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｍｏｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｃａｃｈｅｘｉ ａ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｗｉｔｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｉｓｈａｒｄｔｏｔｒｅａｔ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｐａｌｌｉａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｎｅｇａ ｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｅｖｅｎｇｉｖｉｎｇｕｐｔｒｅａｔｍｅｎｔａｒｅａｄｏｐｔｅｄｆｏｒｏｌｄｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈｍａｋｅｓｐａｔｉｅｎｔｓｍｉｓｓｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌｅｘｏｓｏｍｅｓｃａｎｄｅｌｉｖｅｒａｎｄｃａｒｒｙｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅｙａｒｅｉｄｅａｌｃａｒｒｉ ｅｒｆｏｒａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ，ａｎｄｃａｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｂｉｎｄｔｏｔｕｍｏｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｔｏｄｅｌｉｖｅｒｄｒｕｇｓｔｏｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌｓｃａｎｃｈａｎｇｅｔｈｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｏｍｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｆｏｒｍｅｄｔｕｍｏｒｓ，ａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｎｏｔｈｅｒｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓｄｕｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒｉｓｓｔｉｌｌｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｇｅ．Ｗｉｔｈｔｈｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌｅｘｏｓｏｍｅｓ，ｔｈｅｙｍａｙｐｌａｙａｎｉｍ ｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙａｎｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｓｔｅｍｃｅｌｌ；Ｅｘｏｓｏｍｅｓ；Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｔｕｍｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅ—４１１—国际老年医学杂志 ２０２１年３月 第４２卷第２期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｍａｒｃｈ２０２１，Ｖｏｌ．４２Ｎｏ．２王媛媛，等．干细胞外泌体在老年肿瘤治疗中的研究进展 老年肿瘤学是当今老年医学的重要内容，其恶性程度高、转移速度快、治疗耐受性差，而且老年肿瘤并发症和恶病质多见，特别是合并多种慢性疾病，在接受常规肿瘤治疗后，发生不良反应的概率大大提升。
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ＭＳ ｓ 个 概 念 是 由 Ｆｉ ｅｓ ｉ 他 的 同 事 在 四 十 多 Ｃ这 ｒ ｄｎｔ ｎ和 ｅ ｅ
在许多与组织损伤部位相同的炎症介质 ， 而这些 炎症 介质正
是 吸 引 Ｍ Ｃ 到 达 肿 瘤 部 位 的 重 要 因 素 。涉 及 ＭＳ ｓ 移 的 Ｓｓ Ｃ 迁
Ｃ ４ 、Ｌ Ｄ Ｄ ５一 Ｈ Ａ— Ｒ一、Ｄ ３ Ｃ ９ 、 Ｄ ０ ； Ｃ ７ 、 Ｄ ０ Ｃ １５ ③具有 向成骨 细胞 、 软骨细胞 、 肪细胞 分化 的潜能 。当机体某 个部位 脂 受 到损 伤或发生慢性 炎症时 ， 具多 向分化 潜能 的 Ｍ Ｃ 及其 Ｓｓ 衍生 因子 ， 向受 损部位 募集 ， 与组 织 的重建 。Ｂｏ ｅ 首 会 参 ｒ ｒ ｗ 次将 ＭＳ ｓ Ｃ 应用到 肿瘤 细胞 的 追踪及 杀 灭上 ， 开创 了 ＭＳ ｓ Ｃ
那么 ， Ｓ ｓ Ｍ Ｃ 是通过怎样 的信 号 网得 知并 到达 肿瘤 所在
部 位 的 呢 ？关 键 的 秘 密 在 于 炎 症 介 质 。在 肿 瘤 微 环 境 中 ， 存
年前提 出的… 。ＭＳ ｓ Ｃ 普遍具有 的特性 ： 黏附塑料 的特性 ； ①
② 表 型： Ｄ４ Ｃ １ 一或 Ｃ １ ｂ Ｃ ９ Ｄ １ 一、 Ｄ１ 一或 Ｃ ７ ａ一 Ｃ ３ 、 Ｄ ９ 、 Ｄ ４一
一
，
骨髓来源 的间充质干细胞 ， 在肿瘤 的发生发展 中有着不可忽视 的作用 。本文 对问充质干 细胞 与肿瘤 发
生 发展 的研 究 进 展作 一 综 述 。
【 关键词 】 肿瘤 ； 肿瘤间质 ； Ｓ ｓ Ｍ Ｃ 【 中图分类号 】 ７０２ Ｒ３． 【 文献标 识码 】 Ａ 【 文章编号 】６ ２～ ９２一（０ ２ ０ １７ ４ ９ ２ １ ）９—１７ ０ ９４— ４
在 肿瘤 研 究 中 的 先河 。 ２ ＭＳ ｓ向肿 瘤 募 集 的机 制 Ｃ
主要 因 素包 括 ＭＣ Ｐ一１（ Ｃ ２）、 Ｘ Ｌ ２（Ｓ Ｆ 一１ ＣＬ ＣＣ １ Ｄ ）、
Ｆ ＧＦ、 Ｌ 一６、 Ｌ 一８、 ＣＬ Ｇ — Ｃ Ｆ、 Ｉ Ｉ Ｃ ５、 Ｓ ＧＭ — Ｃ Ｆ、 ９２２１．９６ Ｏ ： ３６／． ｓ．６２ ４９ ．０２０ ．９ ０ ｓ
质细胞的 高 度 增 殖 。与 已分 化 好 的纤 维母 细 胞 相 比 ， ＭＳ ｓ Ｃ 具有更大 的潜能去构建为肿瘤 间质细胞 ， ＭＳ ｓ 而 Ｃ 也总
是 会 出现 在 肿 瘤 部 位 。
９５ ：２ （ ） ３ ４—３６ ２．
［９］ 劳贤邦．外置插管法胰管 一空肠四点吻合预 防 Ｗｈｐ ｌ ３ ｉｐｅ手术 后胰瘘 的护理体会 ［ ］ Ｊ ．广西 医科 大学学 报 ， ０ ６ ３ ３ ２ ０ ，２ （ ）：
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（ 编校 ： 晓 同 ） 景
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・
１ ７４ ・ ９
马丽 华 ， 等
间充 质 干细 胞 在 肿 瘤 发 展 过 程 中 的作 用
报告 ） Ｊ ． ［ ］ 外科理论与实践 ， ０ ２ ７ ５ ： ４ ３ ８ ２０ ， （ ） ３６— ４ ．
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Ｐ Ｇ 、 Ｆ和 Ｖ Ｇ Ｄ Ｆ ＨＧ Ｅ Ｆ等 。其 中 ， Ｘ Ｌ ２ Ｓ Ｆ一１ 在 这 一 Ｃ Ｃ １ （Ｄ ） 过程 中扮演着 极为 重要 的角色 。Ｍｅｏ ｎｎ等－ 发现 与肿 瘤 细 ｏ 胞接触后 ， Ｃ ＭＳ ｓ的 Ｓ Ｆ一１表达显 著提 高 ， Ｄ 敲除 Ｓ Ｆ一１ 导 Ｄ 则 致 ＭＳ ｓ向肿瘤细胞条件培养基的迁移受到抑制 。这可能是 Ｃ 因为 Ｓ Ｆ一１ Ｄ 作用于 ＭＳ ｓ Ｃ 细胞表面 的 Ｃ Ｃ ４、Ｘ Ｒ Ｘ Ｒ Ｃ Ｃ ７受体 ， 启 动 了Ｊｋ／ Ｔ Ｔ ａ２ Ｓ Ａ ３以及 Ｅ Ｋ Ｍ Ｐ Ｒ ／ Ａ Ｋ信 号途径 ， 信 号途径 该 再激活下 游 的信 号 网 ， 促使 Ｆ Ｋ（ｆｃｌａｈｓ ｎｋｎｓ ） Ａ ｏａ ｄｅｉ ｉａｅ 和 ｏ ｐｘｌ ａｉｉ ｌｎ的磷酸化 ， Ｍ Ｃ 发 生细 胞骨 架 的重组 ， 而促 使 使 Ｓｓ 从
５ ． ７
问 充质 干细 胞 在肿 瘤 发 展过 程 中 的作 用
马 丽华 韩 伟 李 争艳 齐 蕾 单 丽辉。 柴翠翠 刘 杨 王立峰 ， ， ， ， ， ， ，
【 指示性摘要 】 肿瘤 问质在肿瘤发展过程 中的作用逐渐受 到人们的重视 ， 作为肿 瘤问质 的重要组成 成分之