间充质干细胞在癌症治疗中的不同作用FrontBioengBiotechnol

间充质干细胞在癌症治疗中的不同作用

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间充质干细胞(MSCs) 是再生医学中最常用的细胞类型之一。大量研究表明，基于 MSC 的疗法对治疗不同疾病具有有益效果，包括神经系统疾病、心脏缺血、糖尿病以及骨骼和软骨疾病。

然而，MSCs 在癌症中的治疗潜力仍然存在争议。虽然一些研究表明 MSCs 可能有助于癌症发病机制，但新的数据报道了 MSCs 对癌细胞的抑制作用。由于这一现实，在计划基于 MSC 的癌症治疗之前，需要持续努力了解 MSC 何时促进或抑制肿瘤发展。

在此，我们概述了 MSC 在再生医学中的治疗应用以及协调组织修复的过程，特别强调了癌症，包括中枢神经系统肿瘤。此外，我们将讨论有关 MSC 在肿瘤治疗中的双刃剑的当前证据以及基于 MSC 的抗癌剂递送系统的最新进展。

本文原文此前发表在Front Bioeng Biotechnol 发表，原文作者Abdelkrim Hmadcha、 Alejandro Martin-Montalvo等来自西班牙安达卢西亚分子生物学和再生医学中心(CABIMER)，文章内容节选如下。

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间充质干细胞的治疗潜力

在过去的几十年中，大量研究在临床前研究中使用基于 MSC 的疗

法来治疗许多不同的病理，包括神经系统疾病、心脏缺血、糖尿病以及骨骼和软骨疾病。

MSCs 的治疗潜力首先是由它们向受损组织迁移的固有能力介导的。然后，移植的细胞分泌具有免疫抑制、抗凋亡、抗纤维化、血管生成和抗炎作用的生物活性介质，例如生长因子、细胞因子和细胞外囊泡。

例如，一项使用新生中风大鼠模型的研究表明，鼻内递送骨髓间充质干细胞可减少梗塞面积、灰白质损失和运动障碍。这些有益效果部分可以通过移植大鼠缺血半球细胞增殖增加来解释。在弗里德赖希共济失调的小鼠模型中，鞘内注射骨髓间充质干细胞通过释放与神经元存活有关的神经营养因子 Neurotrophin-3、Neurotrophin-4 和脑源性神经营养因子来改善运动功能并延缓神经退行性变。

源自脐带的人MSCs 通过改善猪心肌缺血模型的心室功能显示出益处。在这项研究中，作者描述了 MSC 治疗的猪在缺血性心脏中表现出血管生成增加、细胞凋亡减少和纤维化减少。

骨髓来源的 MSC 还显示出改善与 2 型糖尿病大鼠 GLUT4 表达增加相关的胰岛素敏感性的益处。

最近，发现人类脂肪来源的MSCs 的鼻内应用可以预防小鼠颅内辐射引起的神经认知障碍。

鼻内递送的MSCs 的神经保护作用是通过限制促炎过程、限制氧化损伤积累和减少放射后神经元损失来介导的。

另一项研究报告了脐带来源的 MSC 提取物通过降低 T 细胞反应对小鼠模型中的特应性皮炎产生的有益作用。这些报告揭示了决定其治疗潜力的 MSC 的两个主要特性；向病变部位迁移的能力和修复受损组织的能力。

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向受损组织迁移

先进治疗药物产品的成功最初取决于其到达目标组织的能力。间充质干细胞对受损部位具有固有的趋向性，受多种因素和机制控制，包括化学引诱信号。例如，C-X-C 基序趋化因子配体 12 (CXCL12) 是损伤部位的常见触发因素。

已经证明，MSCs 的一个亚群表达4 型C-X-C 趋化因子受体(CXCR4)，该受体与其配体 CXCL12 结合，以介导细胞迁移。

除了CXCR4，MSC 还表达其他趋化因子受体，例如CCR1、CCR2、CCR4、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6 和 CX3CR1。

这些受体对于响应损伤部位的触发因素至关重要。此外，MSCs 还表达细胞粘附分子，包括CD49d、CD44、CD54、CD102 和CD106 。这些趋化因子和细胞粘附分子以与白细胞类似的方式协调MSC 向损伤部位的动员。MSC 动员是一个多步骤过程，包括游离循环 MSC 在血流中的附着，在内皮细胞之间迁移，最终目标是迁移并移植到目标组织。

组织修复能力

一旦在受伤部位被招募，MSCs 通过激活多种机制促进组织修复和再生。越来越多的研究表明，间充质干细胞表现出多效性，这赋予了它们巨大的治疗潜力。

为响应损伤信号，间充质干细胞分泌多种组织修复介质，包括抗凋亡、抗炎、免疫调节、抗纤维化和血管生成剂。

在多效性作用中，抗炎和免疫调节特性主要负责MSCs 的治疗益处。作为炎症的传感器，间充质干细胞释放可溶性因子，如转化生长因子β (TGFβ)、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)、肿瘤坏死因子α (TNFα)、白细胞介素 10 和干扰素γ (INFγ)，它们会干扰与免疫系统并改变炎症环境。

关键研究表明，MSCs 抑制 T 细胞和 B 细胞的增殖，抑制自然杀伤细胞的活化，并防止单核细胞衍生的树突状细胞的产生和成熟。

此外，MSCs 能够促进产生免疫抑制作用的调节性T 细胞。尽管可溶性因子在MSCs 的免疫抑制活性中起关键作用，但细胞间的接触也会影响免疫反应。

例如，MSCs 和促炎性巨噬细胞之间的直接接触已被证明可以通过诱导肿瘤坏死因子刺激的基因6 (TSG-6) 产生来诱导免疫耐受。MSC 介导的免疫反应调节启动了重要的炎症过程，通过驱动愈合、疤痕和纤维化显着促进组织修复和再生。

间充质干细胞在癌症治疗中的不同作用

间充质干细胞的治疗益处促使它们在基于细胞的策略中用于治疗包括癌症在内的不同疾病。与受损组织类似，肿瘤对MSCs 产生化学引诱作用，影响它们向肿瘤部位的募集。

CXCL12/CXCR4 轴是 MSCs 动员到肿瘤微环境中最常研究的信号通路之一。然而，MSCs 向癌组织迁移的能力也受到其他药物的控制，包括可扩散的细胞因子如IL8、生长因子如TGFβ1 或血小板衍生生长因子 (PDGF)，以及细胞外基质分子如基质金属蛋白酶 2 (MMP) -2)。一旦达到肿瘤生态位，MSCs 通过影响肿瘤发展的直接和间接机制与癌细胞相互作用。

间充质干细胞的旁分泌功能是参与癌症调控的主要机制之一，由多种因素介导，包括生长因子和细胞因子。这些旁分泌因子影响涉及肿瘤细胞周期（即细胞增殖）、细胞存活、血管生成和免疫抑制/免疫调节的细胞过程，使 MSC 能够调节癌症。旁分泌剂可以直接分泌到细