间充质干细胞与恶性肿瘤关系的研究进展_程继文
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【提要】 间充质干细胞（ MSCs） 在恶性肿瘤发展过程中发挥的作用目前仍存有争议。已知 MSCs 具有自我更新、多向分化、定向趋化的能力，其在再生医学与组织工程中都占有不可忽视的地位。在一 定条件下 MSCs 可能会促进恶性肿瘤细胞的生长，其原因可能涉及免疫抑制、血管形成、肿瘤炎症微环 境的变化等多个方面。本文主要介绍间充质干细胞的生物学性状、其他在恶性肿瘤发生、发展中的作 用、控制其生物学行为的方法及其在临床药物开发中的作用等方面的新进展。
对于 MSCs 发生定向趋化的机制目Hale Waihona Puke Baidu也研究的较为
深入，这主要与 肿 瘤 微 环 境 中 的 炎 症 因 子 密 切 相 关 ，如 趋化因子、生长因子等均参与了诱导 MSCs 的募集或归 巢。循环中 的 MSCs 向 肿 瘤 组 织 募 集 的 主 要 有 两 步： ① MSCs 附着于血管内皮。研究者报道肿瘤组 织中的 肿瘤坏死因子-α（ tumor necrosis factor-α，TNF-α） 表达上 调，TNF-α 上调使得 MSCs 细胞上的血管细胞黏附分子1（ VCAM-1） 呈高表达，从而促进 MSCs 黏附于血管内皮 细胞［15］。 也 有 研 究 显 示，白 介 素-1β （ Interleukin-1β， IL-1β） 和干扰素-γ（ Interferon-γ，IFN-γ） 也具有同样的作 用［16］。② 肿瘤部位趋化因子高表达。趋化因子可由肿 瘤细胞及炎症细胞等多种细胞分泌，肿瘤组织中趋化因 子 CXCL12、CXCL7、CXCL6、CXCL5 等 呈 高 表 达，而 MSCs 细胞 表 面 有 其 相 应 的 趋 化 因 子 受 体 如 CXCＲ3、 CXCＲ4、CXCＲ5 等的表达，肿瘤部位的趋化因子形成的 浓度梯 度 可 诱 导 表 达 趋 化 因 子 受 体 的 MSC 定 向 迁 移 。 ［17 － 18］
与上述结果不同的是，有 研 究 显 示［24］ 将 大 鼠 结 肠 癌细胞和大鼠 MSCs 共同移植到大鼠腋窝皮下，MSCs 有 明显抑制肿瘤生长的作用。Tyciakova 等［25］发现基因工 程间质干细胞可以产生 TNFα，其对人体黑色素移植瘤 的生长 有 抑 制 作 用。Tang 等［26］ 发 现 MSCs 可 以 通 过 Smad2 基因诱导 T 细胞分化进而抑制炎症相关的结肠 癌细胞的生长； Du 等［27］发现凋亡素修饰的骨髓间充质 干细胞可抑制裸鼠体内肺癌的生长。这些结果之间的
微创医学 2015 年第 10 卷第 2 期 Journal of Minimally Invasive Medicine，2015，10（ 2）
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·综 述·
间 充 质 干 细 胞 与 恶 性 肿 瘤 关 系 的 研 究 进 展▲
程继文
（ 广西医科大学附属肿瘤医院泌尿外科，南宁市 530021）
CHENG Jiwen （ Department of urological surgery，Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021， Guangxi，P． Ｒ China）
【Abstract】 The role of mesenchymal stem cells （ MSCs） in the development of malignant tumors remains to be controversial． MSCs are known to have the capability of self-renewing， multipotent differentiation and directed chemotaxis． And the role of MSCs in regenerative medicine and tissue engineering can not be ignored． MSCs may promote the growth of malignant tumor cells under certain conditions，which is probably related to various aspects， such as immune suppression， angiogenesis and changes of tumor inflammation microenvironment． Our study focused on the recent research about biological characteristics of MSCs and its role in generation and development of malignant tumors． Besides，the recent advances in methods to control the biological behavior of MSCs and its effect on clinical drug development are also concerned．
【Key words】 Mesenchymal stem cells； Malignant tumors； Ｒeview
间充质干细胞（ Mesenchymal stem cells，MSCs） 是一 种发现于骨髓 的 非 造 血 成 体 干 细 胞［1］，起 源 于 中 胚 层， 可在体外培养、扩 增，并 具 有 多 向 分 化 及 向 炎 症 部 位 定 向趋化的能力，且培养多代后仍不丧失其多向分化及定 向趋化的潜能。基于以上的特点，MSCs 在组织工程与 再生医学中都占有不可忽视的地位。因 MSCs 可以向炎 性组织趋化，而肿瘤微环境自始至终都充斥着炎症。因 此曾有研究者想将其作为肿瘤药物载体应用于临床药 物的研发。但是，最 近 越 来 越 多 的 研 究 结 果 提 示 ，在 一 定条件 下，MSCs 可 能 会 促 进 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 生 长。
【关键词】 间充质干细胞； 恶性肿瘤； 综述 【中图分类号】 Ｒ 73 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-6575（ 2015） 02-0183-05 DOI： 10． 11864 / j． issn． 1673． 2015． 02． 20
Advances in relationship between mesenchymal stem cells and malignant tumors
3 MSCs 对恶性肿瘤生长的影响
MSCs 对不同恶性肿瘤生长的影响作用，目前各方 面的研究结果仍不尽相同，存在争议。Liu 等［19］ 发 现， 骨髓充质干细胞和结肠癌肿瘤细胞共同植入小鼠皮下 可以通过促进血管形成加速结肠癌细胞生长。Ye 等［20］ 发现前列腺癌细胞与 MSCs 共同皮下移植可以增强前列 腺癌细胞的 增 殖、转 移 能 力。Hall 等［21］ 的 研 究 也 表 明 MSCs 和 B 淋巴细胞系肿瘤直接作用时，可表达 VCAM-1， 促进肿瘤细胞的生长。Djouad 等［22］在免疫功能正常的 Balb / c 小鼠皮下移植 C57 小鼠来源的的 B16 黑色素瘤 细胞，在 MSCs 存在的条件下可降低免疫排斥反应，最终 部分小鼠体内可形成肿瘤。他们还发现 MSCs 不论与恶 性肿瘤细胞同部位接种，还是在远离恶性肿瘤接种处皮 下或尾静脉注射，均可引起肿瘤形成。而大量的研究表 明，MSCs 与肿瘤血管形成有关，他可分泌多种与血管生 成有关的因子，包括血管生成因子-1 （ Angiogenesis-1 ） 、 血小 板 来 源 的 生 长 因 子-BB （ Platelet-Derived Growth Factor-BB，PDGF-BB ） 、血 管 内 皮 生 长 因 子 （ Vascular endothelial cell growth factors，VEGF） 、成纤维细胞生长因 子 2（ fibroblast growth factor 2，FGF-2） 等［23］。
目前大量的研究已证实 MSCs 具有免疫抑制功能。
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Journal of Minimally Invasive Medicine，Apr． ，2015，Vol． 10，No． 2
多项研究结果显示，在 HLA 抗原完全不匹配的条件下， 给受体动物输注同种异体的间充质干细胞，甚至输注异 种的间充质干细胞，一般情况下都不会引起宿主强烈的 免疫排斥反应； 而给受体动物输 MSCs 的同时，在给予皮 下注射同种异体或异种的其他细胞时可以减低宿主对 其他细胞的免 疫 排 斥 反 应［3］。 因 此 许 多 相 关 领 域 的 研 究者正在探索将其用于免疫失调性疾病或移植免疫的 治疗。在研究 MSCs 与 T 细胞的相互关系中发现，MSCs 可以通过接触抑制及可溶性因子的作用来影响 T 细胞 的免疫作用。当前研究较为深入的相关可溶性细胞因 子包括白介 素 （ Interleukin，IL） 相 关 细 胞 因 子 如 IL-6、 IL-10、IL-2 等； 诱导型一氧化氮合 成 酶 （ Inducible nitric oxide synthase，iNOS） 及其相关衍生物、肿瘤生长因子-β （ tumor growth factor-β，TGF-β） 、前列腺素 E2（ Prostaglandin E2，PGE2） 等［4 － 6］。
▲基金项目： 广西自然科学基金项目（ 2013GXNSFAA019236） 作者简介： 程继文（ 1977 ～ ） ，男，博士，副主任医师，研究方向： 泌尿性微创治疗。
MSCs 细胞的传代及与周围环境的相互影响可能与恶性 肿瘤的发生、发展有一定的关系。在此就 MSCs 与恶性 肿瘤关系的最新研究做一综述。
随着对 MSCs 研究的日益深入及研究技术不断成 熟，许多研究者开始尝试将 MSCs 引入临床治疗中，特别 是在组织工程及再生医学领域。已有大量的研究报道 MSCs 可用于治 疗 机体无法自然 修 复 的 组 织 和 器 官 损 伤； 而 MSCs 作为免疫调解细胞，已有研究者将其引入治 疗免疫排斥和自身免疫性疾病的相关研究中。据临床 研究报道，MSCs 在系统性红斑狼疮、脊髓修复、股骨头 坏 死、心 脑 血 管 性 疾 病 的 治 疗 研 究 中 都 取 得 较 好 的 成 效［7 － 8］。
2 MSCs 具有向恶性肿瘤趋化的特性
MSCs 具有向炎症部位定向趋化的特性，很多研究 结果提示 体 外 培 养 的 MSCs 输 注 给 有 损 伤 的 动 物 时， MSCs 可以定向趋化并募集到受损部位［9 －10］，如缺血的 心肌组织、受 伤 皮 肤 区 域、放 疗 后 的 胃 肠 道 黏 膜 等。 恶 性肿瘤实际上是一种永不愈合的损伤，而实质性肿瘤的 微环境与受损组织的微环境极为相似，都含有大量的炎 症细胞、炎症因子［11］。有研究者发现，MSCs 可趋化至进 入微小肿瘤灶，并增殖分化成为肿瘤基质的重要组成成 分［12］。Cheng 等［13］将标记有 GFP 基因的 MSCs 通过尾 静脉注射到接种有前列腺癌的小鼠体内时，发现 MSCs 可优先迁移到肿瘤接种部位。Nakamizo 等［14］将绿色荧 光蛋白（ Green Fluorescent Protein，GFP） 标记的人 MSCs 输入神经胶质瘤小鼠的动脉时发现： 无论将 GFP-MSCs 从小鼠的颈部两侧的哪条血管输注，其最终均可募集到 脑部肿瘤组织中。他们还发现就算将 MSCs 输注到神经 胶质瘤对侧大脑半球时，MSCs 也仍可向肿瘤部位迁移。 相同的结 果 也 出 现 在 其 他 肿 瘤 动 物 模 型 中，如 肝 癌、 Kaposi 肉瘤、肺癌、乳腺癌等。
1 MSCs 的生物学特征
MSCs 最早发现于骨髓，他不是一种单一特性的细 胞系，而是由多种特性相似的细胞所组成。由于 MSCs 缺少统一的标志物，按照目前国际上的标准，确定 MSCs 必须符合以下的条件： ①贴附于培养皿生长，正常情况 下呈长梭型； ②特殊条件下具有向软骨细胞、成骨细胞、 脂肪细胞分化的能力［2］； ③细胞表面抗原 CD34、CD11b、 HLA-DＲ、CD45 等呈阴性表达，而 CD29、CD90、CD105 等 呈阳性表达。
对于 MSCs 发生定向趋化的机制目Hale Waihona Puke Baidu也研究的较为
深入，这主要与 肿 瘤 微 环 境 中 的 炎 症 因 子 密 切 相 关 ，如 趋化因子、生长因子等均参与了诱导 MSCs 的募集或归 巢。循环中 的 MSCs 向 肿 瘤 组 织 募 集 的 主 要 有 两 步： ① MSCs 附着于血管内皮。研究者报道肿瘤组 织中的 肿瘤坏死因子-α（ tumor necrosis factor-α，TNF-α） 表达上 调，TNF-α 上调使得 MSCs 细胞上的血管细胞黏附分子1（ VCAM-1） 呈高表达，从而促进 MSCs 黏附于血管内皮 细胞［15］。 也 有 研 究 显 示，白 介 素-1β （ Interleukin-1β， IL-1β） 和干扰素-γ（ Interferon-γ，IFN-γ） 也具有同样的作 用［16］。② 肿瘤部位趋化因子高表达。趋化因子可由肿 瘤细胞及炎症细胞等多种细胞分泌，肿瘤组织中趋化因 子 CXCL12、CXCL7、CXCL6、CXCL5 等 呈 高 表 达，而 MSCs 细胞 表 面 有 其 相 应 的 趋 化 因 子 受 体 如 CXCＲ3、 CXCＲ4、CXCＲ5 等的表达，肿瘤部位的趋化因子形成的 浓度梯 度 可 诱 导 表 达 趋 化 因 子 受 体 的 MSC 定 向 迁 移 。 ［17 － 18］
与上述结果不同的是，有 研 究 显 示［24］ 将 大 鼠 结 肠 癌细胞和大鼠 MSCs 共同移植到大鼠腋窝皮下，MSCs 有 明显抑制肿瘤生长的作用。Tyciakova 等［25］发现基因工 程间质干细胞可以产生 TNFα，其对人体黑色素移植瘤 的生长 有 抑 制 作 用。Tang 等［26］ 发 现 MSCs 可 以 通 过 Smad2 基因诱导 T 细胞分化进而抑制炎症相关的结肠 癌细胞的生长； Du 等［27］发现凋亡素修饰的骨髓间充质 干细胞可抑制裸鼠体内肺癌的生长。这些结果之间的
微创医学 2015 年第 10 卷第 2 期 Journal of Minimally Invasive Medicine，2015，10（ 2）
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·综 述·
间 充 质 干 细 胞 与 恶 性 肿 瘤 关 系 的 研 究 进 展▲
程继文
（ 广西医科大学附属肿瘤医院泌尿外科，南宁市 530021）
CHENG Jiwen （ Department of urological surgery，Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021， Guangxi，P． Ｒ China）
【Abstract】 The role of mesenchymal stem cells （ MSCs） in the development of malignant tumors remains to be controversial． MSCs are known to have the capability of self-renewing， multipotent differentiation and directed chemotaxis． And the role of MSCs in regenerative medicine and tissue engineering can not be ignored． MSCs may promote the growth of malignant tumor cells under certain conditions，which is probably related to various aspects， such as immune suppression， angiogenesis and changes of tumor inflammation microenvironment． Our study focused on the recent research about biological characteristics of MSCs and its role in generation and development of malignant tumors． Besides，the recent advances in methods to control the biological behavior of MSCs and its effect on clinical drug development are also concerned．
【Key words】 Mesenchymal stem cells； Malignant tumors； Ｒeview
间充质干细胞（ Mesenchymal stem cells，MSCs） 是一 种发现于骨髓 的 非 造 血 成 体 干 细 胞［1］，起 源 于 中 胚 层， 可在体外培养、扩 增，并 具 有 多 向 分 化 及 向 炎 症 部 位 定 向趋化的能力，且培养多代后仍不丧失其多向分化及定 向趋化的潜能。基于以上的特点，MSCs 在组织工程与 再生医学中都占有不可忽视的地位。因 MSCs 可以向炎 性组织趋化，而肿瘤微环境自始至终都充斥着炎症。因 此曾有研究者想将其作为肿瘤药物载体应用于临床药 物的研发。但是，最 近 越 来 越 多 的 研 究 结 果 提 示 ，在 一 定条件 下，MSCs 可 能 会 促 进 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 生 长。
【关键词】 间充质干细胞； 恶性肿瘤； 综述 【中图分类号】 Ｒ 73 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-6575（ 2015） 02-0183-05 DOI： 10． 11864 / j． issn． 1673． 2015． 02． 20
Advances in relationship between mesenchymal stem cells and malignant tumors
3 MSCs 对恶性肿瘤生长的影响
MSCs 对不同恶性肿瘤生长的影响作用，目前各方 面的研究结果仍不尽相同，存在争议。Liu 等［19］ 发 现， 骨髓充质干细胞和结肠癌肿瘤细胞共同植入小鼠皮下 可以通过促进血管形成加速结肠癌细胞生长。Ye 等［20］ 发现前列腺癌细胞与 MSCs 共同皮下移植可以增强前列 腺癌细胞的 增 殖、转 移 能 力。Hall 等［21］ 的 研 究 也 表 明 MSCs 和 B 淋巴细胞系肿瘤直接作用时，可表达 VCAM-1， 促进肿瘤细胞的生长。Djouad 等［22］在免疫功能正常的 Balb / c 小鼠皮下移植 C57 小鼠来源的的 B16 黑色素瘤 细胞，在 MSCs 存在的条件下可降低免疫排斥反应，最终 部分小鼠体内可形成肿瘤。他们还发现 MSCs 不论与恶 性肿瘤细胞同部位接种，还是在远离恶性肿瘤接种处皮 下或尾静脉注射，均可引起肿瘤形成。而大量的研究表 明，MSCs 与肿瘤血管形成有关，他可分泌多种与血管生 成有关的因子，包括血管生成因子-1 （ Angiogenesis-1 ） 、 血小 板 来 源 的 生 长 因 子-BB （ Platelet-Derived Growth Factor-BB，PDGF-BB ） 、血 管 内 皮 生 长 因 子 （ Vascular endothelial cell growth factors，VEGF） 、成纤维细胞生长因 子 2（ fibroblast growth factor 2，FGF-2） 等［23］。
目前大量的研究已证实 MSCs 具有免疫抑制功能。
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Journal of Minimally Invasive Medicine，Apr． ，2015，Vol． 10，No． 2
多项研究结果显示，在 HLA 抗原完全不匹配的条件下， 给受体动物输注同种异体的间充质干细胞，甚至输注异 种的间充质干细胞，一般情况下都不会引起宿主强烈的 免疫排斥反应； 而给受体动物输 MSCs 的同时，在给予皮 下注射同种异体或异种的其他细胞时可以减低宿主对 其他细胞的免 疫 排 斥 反 应［3］。 因 此 许 多 相 关 领 域 的 研 究者正在探索将其用于免疫失调性疾病或移植免疫的 治疗。在研究 MSCs 与 T 细胞的相互关系中发现，MSCs 可以通过接触抑制及可溶性因子的作用来影响 T 细胞 的免疫作用。当前研究较为深入的相关可溶性细胞因 子包括白介 素 （ Interleukin，IL） 相 关 细 胞 因 子 如 IL-6、 IL-10、IL-2 等； 诱导型一氧化氮合 成 酶 （ Inducible nitric oxide synthase，iNOS） 及其相关衍生物、肿瘤生长因子-β （ tumor growth factor-β，TGF-β） 、前列腺素 E2（ Prostaglandin E2，PGE2） 等［4 － 6］。
▲基金项目： 广西自然科学基金项目（ 2013GXNSFAA019236） 作者简介： 程继文（ 1977 ～ ） ，男，博士，副主任医师，研究方向： 泌尿性微创治疗。
MSCs 细胞的传代及与周围环境的相互影响可能与恶性 肿瘤的发生、发展有一定的关系。在此就 MSCs 与恶性 肿瘤关系的最新研究做一综述。
随着对 MSCs 研究的日益深入及研究技术不断成 熟，许多研究者开始尝试将 MSCs 引入临床治疗中，特别 是在组织工程及再生医学领域。已有大量的研究报道 MSCs 可用于治 疗 机体无法自然 修 复 的 组 织 和 器 官 损 伤； 而 MSCs 作为免疫调解细胞，已有研究者将其引入治 疗免疫排斥和自身免疫性疾病的相关研究中。据临床 研究报道，MSCs 在系统性红斑狼疮、脊髓修复、股骨头 坏 死、心 脑 血 管 性 疾 病 的 治 疗 研 究 中 都 取 得 较 好 的 成 效［7 － 8］。
2 MSCs 具有向恶性肿瘤趋化的特性
MSCs 具有向炎症部位定向趋化的特性，很多研究 结果提示 体 外 培 养 的 MSCs 输 注 给 有 损 伤 的 动 物 时， MSCs 可以定向趋化并募集到受损部位［9 －10］，如缺血的 心肌组织、受 伤 皮 肤 区 域、放 疗 后 的 胃 肠 道 黏 膜 等。 恶 性肿瘤实际上是一种永不愈合的损伤，而实质性肿瘤的 微环境与受损组织的微环境极为相似，都含有大量的炎 症细胞、炎症因子［11］。有研究者发现，MSCs 可趋化至进 入微小肿瘤灶，并增殖分化成为肿瘤基质的重要组成成 分［12］。Cheng 等［13］将标记有 GFP 基因的 MSCs 通过尾 静脉注射到接种有前列腺癌的小鼠体内时，发现 MSCs 可优先迁移到肿瘤接种部位。Nakamizo 等［14］将绿色荧 光蛋白（ Green Fluorescent Protein，GFP） 标记的人 MSCs 输入神经胶质瘤小鼠的动脉时发现： 无论将 GFP-MSCs 从小鼠的颈部两侧的哪条血管输注，其最终均可募集到 脑部肿瘤组织中。他们还发现就算将 MSCs 输注到神经 胶质瘤对侧大脑半球时，MSCs 也仍可向肿瘤部位迁移。 相同的结 果 也 出 现 在 其 他 肿 瘤 动 物 模 型 中，如 肝 癌、 Kaposi 肉瘤、肺癌、乳腺癌等。
1 MSCs 的生物学特征
MSCs 最早发现于骨髓，他不是一种单一特性的细 胞系，而是由多种特性相似的细胞所组成。由于 MSCs 缺少统一的标志物，按照目前国际上的标准，确定 MSCs 必须符合以下的条件： ①贴附于培养皿生长，正常情况 下呈长梭型； ②特殊条件下具有向软骨细胞、成骨细胞、 脂肪细胞分化的能力［2］； ③细胞表面抗原 CD34、CD11b、 HLA-DＲ、CD45 等呈阴性表达，而 CD29、CD90、CD105 等 呈阳性表达。